宋玉琴教授：北京肿瘤医院经验分享，做CAR-T规范化全流程管理的先行者

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法因其优异的疗效受到血液肿瘤领域的广泛关注。药明巨诺用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液即将在我国上市。医脉通有幸邀请到北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授，结合其研究成果和临床经验，针对CAR-T治疗的全流程规范化管理进行分享。

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤专业委员会常委及秘书

医脉通：CAR-T临床应用需要全流程规范化管理才能保证安全性和疗效。请您简单介绍下CAR-T全流程管理都包括哪些环节？哪些是需要淋巴瘤专科医生重点参与并把控的？

宋玉琴教授

我们科室从2013年就开始进行CAR-T治疗，应用最多的是药明巨诺的CAR-T产品，主要用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。在CAR-T全流程管理中，有几个重要的环节。首先是患者筛选，我们的目标是需要找到身体素质各方面条件都具备、适合进行CAR-T治疗的患者。其次，进行白细胞单采也非常重要，需要采集足够多且质量好的白细胞，用于制备CAR-T细胞。第三，在CAR-T细胞的制备过程中，临床医生还要关注患者是否能安全等到CAR-T细胞回输的问题。如果患者病情进展较快，肿瘤负荷较高，可能还需要进行桥接治疗，以降低肿瘤负荷，延缓病情进展。CAR-T细胞制备完成后，患者会接受清淋治疗，目前在淋巴瘤治疗中主要应用FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）进行清淋。第四，CAR-T细胞回输过程的安全性也是非常重要的。回输后需要密切观察患者的不良事件，主要包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）。最后一个步骤就是患者进入随访观察的阶段，由于CAR-T细胞具有活性，且在人体中持续存在，因此，监控CAR-T细胞的活性可以了解肿瘤缓解情况，所以需要长期随访。我认为，作为一名淋巴瘤科医生，CAR-T治疗全流程管理中的各个环节都要密切关注，这非常重要。

医脉通：在患者筛选时，哪些患者适用于CAR-T治疗？哪些因素可以帮助预测疗效和患者预后？

宋玉琴教授

关于哪些患者适合CAR-T治疗，可以从几个方面来考虑。首先是适应症，目前CAR-T治疗在国内获批的适应症主要是用于二线治疗后，或自体造血干细胞移植后的复发难治性大B细胞淋巴瘤。但一些特殊类型的淋巴瘤，只要CD19阳性，在没有更好选择的情况下，也可以尝试使用，让患者得到最好的治疗。其次是患者的一般状况， ECOG评分较好的患者适合CAR-T治疗。如果患者一般状况较差，在回输后可能出现严重的CRS或神经毒性，这一点也要注意。第三是患者的年龄，在临床试验中，年龄没有明确的上限，但从全球的数据来看，高龄的患者在治疗过程中可能出现更高的不良事件风险。此外，肿瘤累及空腔脏器，尤其是透壁侵袭的胃肠淋巴瘤，如果CAR-T治疗疗效非常好，病灶很快缓解。但是，在缓解的过程中可能出现胃肠道穿孔出血等，所以在应用的过程中要慎重，密切关注这些不良事件，一旦发生，要与危重抢救病房或外科密切合作，这样才能给患者带来最好的获益。

目前还没有明确的指标能够预测CAR-T的疗效和患者预后。对于靶向CD19的CAR-T，CD19阳性的患者可能会有一定的疗效。我们可通过一些策略来提高疗效，对于曾经接受过强烈的免疫抑制治疗或高强度化疗的患者，可能其T淋巴细胞数量足够，但质量活性不一定高。如果病情允许，可以让患者适当休息，待T淋巴细胞的活性和功能都得到一定的恢复后再进行CAR-T治疗，可能会提高疗效。还有一些研究发现，患者回输CAR-T细胞后，如果CAR-T细胞在体内扩增不太满意，可以通过其他方式进行干预，比如联合用药等，可刺激CAR-T细胞在体内扩增，有助于提高疗效。

医脉通：在临床实践中，CAR-T细胞输注后该如何监测和管理患者的不良反应？

宋玉琴教授

CAR-T治疗相关不良事件可以分成两大类。一类是清淋治疗，也就是氟达拉滨+环磷酰胺治疗带来的相关不良事件。患者可能出现骨髓抑制，如白细胞减少、贫血和血小板减少，可以进行对症支持治疗。另一类是CAR-T细胞回输后的不良事件，主要是CRS和神经毒性，在临床上需要特别注意。对于这类不良反应，很多中心都非常有经验，如果患者出现CRS或神经毒性，应该采用托珠单抗和糖皮质激素，都有常规的处理流程。我们科室也有非常实用的诊疗规范，每一位年轻医生，无论是进修研究生还是一线医生都要先学习这个流程，这是非常重要的。当然在治疗过程中还要密切监测细胞因子等，从而指导临床治疗。如果患者的不良事件比较严重，一定要及时和重症监护室进行沟通，及时处理，让患者安全度过不良事件的反应期，最终获得良好的疗效。

医脉通：请您畅谈一下未来CAR-T全流程管理的行业规范是什么模式？

宋玉琴教授

宋玉琴教授：未来CAR-T全流程管理规范应从患者筛选开始，甚至筛选的前一个阶段就应该开始规划。因为前期的治疗对后续能否成功进行CAR-T治疗，或提高CAR-T的疗效非常重要。此外，对于患者来说，最合适的桥接治疗是什么，CAR-T细胞回输后不良事件的处理，甚至可能不同CAR-T产品的处理也有一定的差异，我们都要关注。

此外，长期随访也非常的重要。我们科室有的患者从2013年开始治疗，到现在持续缓解，随访时间最长在五、六年以上。我们需要关注很多问题，比如CAR-T细胞在患者体内是否持续扩增，扩增是否在掌控之内，患者病情是不是稳定。此外，有些患者还有生育需求，甚至担心会不会发生第二肿瘤等。CAR-T全流程管理按照临床试验的要求为15-17年，这是一个长期随访的过程。未来越来越多的CAR-T产品上市，越来越多的患者要使用CAR-T治疗，可能需进行15-20年的长期随访。我认为要建立一个登记中心或上报系统，对患者进行长期随访，来随时掌控CAR-T治疗的动向及其安全性。