西罗莫司治疗复发/难治性免疫性血小板减少症

作者：洲清河

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia，ITP）是由于血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足而引起的，表现为血小板减少的一种复杂的自身免疫性疾病。

ITP一线治疗方案是皮质类固醇治疗，例如泼尼松1mg/kg/d，持续2-4周，然后逐渐减量，主要用于抑制自身抗体产生和血小板降解。脾切除术、利妥昔单抗和血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs，如艾曲泊帕和罗米司亭）通常用作二线治疗，并且对某些患者具有治愈作用，但是个体之间反应差异较大。

约20%-30%的患者对一线和二线治疗反应率低或无反应，并可能发展为复发/难治性（R/R）ITP。R/R ITP患者是指经过二线治疗后，起效甚微或无反应，需长期住院治疗减少出血，改善健康相关生活质量的ITP患者。脾切除术是R/R ITP的有效治疗方法。研究显示，脾切除术后1年，88.7%的脾切除患者达到完全缓解^[1]，然而因为手术具有侵入性，并且可能与感染和血栓形成有关，许多R/R ITP患者拒绝接受脾切除术。利妥昔单抗也可用于治疗ITP，其反应率为40%-50%。在一项临床研究中，Tran等人报道了^[2]利妥昔单抗治疗R/R ITP的疗效，在输注后8周时反应率为44%，未能达到50%反应的主要终点。血小板生成素（TPO）受体激动剂，如艾曲泊帕和罗米司亭，已被证明在治疗ITP中安全有效。在中国的一项研究中，57.7%接受艾曲泊帕治疗的慢性ITP患者的血小板计数可达到≥50×10⁹/L^[3]。

西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）抑制剂，广泛用于器官移植或造血干细胞移植后的免疫抑制，但是目前一些研究发现西罗莫司可以治疗ITP，mTOR的激活是某些自身免疫性疾病的标志，如系统性红斑狼疮和ITP^[4]，研究发现西罗莫司可以改善系统性红斑狼疮导致的ITP^[5]。

来自于新桥医院的单中心、前瞻性、单臂研究的结果表明，西罗莫司可通过调节难治性ITP患者的T、B和髓样细胞亚群，促进并重建外周耐受，可能是治疗难治性ITP的较安全有效的二线药物^[6]。在这项前瞻性的单臂研究中，86名血小板计数<50×10⁹/L的难治性ITP患者（22名男性，64名女性）最终入选该临床试验。纳入标准：要求患者皮质类固醇治疗失败（泼尼松、甲泼尼龙或地塞米松）和至少接受过一种二线治疗（包括TPO、环孢素、脾切除术、利妥昔单抗或中药）。西罗莫司以2mg/天的剂量口服给药（最大初始剂量为4mg/天），目标是循环中的血浆浓度为5-15ng/ml。西罗莫司的预期治疗时间为3个月，然后逐渐减少0.5mg/2周。患者接受了12个月的随访护理。每两周测量一次血小板计数。

研究发现到第三个月，40%的患者（34/86）实现了完全缓解（CR），45%的患者（39/86）实现了部分缓解(PR)，总缓解率（ORR）为85%。通过6个月的治疗，41%的患者（32/78）获得CR，29%的患者（23/78）获得PR，ORR为70%，没有严重的副作用。经过12个月的随访后，ORR保持在65%。研究还发现，通过单变量分析，西罗莫司治疗后第三个月的ORR为85%，治疗后6个月为70%，治疗后12个月为65%（见下图）。

研究还发现西罗莫司在年龄<40岁或类固醇依赖的ITP患者中表现出更高的疗效。有反应的患者中，西罗莫司治疗与Th2、Th17细胞百分比的降低,以及髓源性抑制细胞（M-MDSC）和Treg百分比的增加有关，表明西罗莫司可能会重建外周耐受，这些结果表明mTOR抑制剂可有效治疗难治性ITP，mTOR抑制剂联合低剂量类固醇可以为ITP治疗提供一种新的、有希望的选择。

参考文献：

1. Montalvo J, Velazquez D, Pantoja JP, Sierra M, López-Karpovitch X, Herrera MF. Laparoscopic splenectomy for primary immune thrombocytopenia: clinical.outcome and prognostic factors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2014, 24:466–470.

2. Tran H, Brighton T, Grigg A, McRae S, Dixon J, Thurley D, et al. A multi-centre, single-arm, open-label study evaluating the safety and efficacy of fixed dose rituximab in patients with refractory, relapsed or chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (R-ITP1000 study). Br J Haematol. 2014, 167:243–251.

3. Yang R, Li J, Jin J, Huang M, Yu Z, Xu X, et al. Multicentre, randomised phase III study of the efficacy and safety of eltrombopag in Chinese patients with chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2017,176:101–10.

4. Bride KL, Vincent T, Smith-Whitley K, Lambert MP, Bleesing JJ, Seif AE, et al. Sirolimus is effective in relapsed/refractory autoimmune cytopenias: results of a prospective multi-institutional trial. Blood. 2016, 127:17–28.

5. Lai ZW, Kelly R, Winans T, Marchena I, Shadakshari A, Yu J, et al. Sirolimus in patients with clinically active systemic lupus erythematosus resistant to, or intolerant of, conventional medications: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2018, 391:1186–96. 

6. Feng Yimei,Xiao Yunshuo,Yan Hongju et al. Sirolimus as Rescue Therapy for Refractory/Relapsed ImmuneThrombocytopenia: Results of a Single-Center, Prospective, Single-Arm Study[J] .Front Med (Lausanne), 2020, 7: 110.