2021 EHA丨多发性骨髓瘤的新型药物探索

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多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，主要出现在老年患者中。尽管在过去几十年中，MM患者的总生存期得到显著改善，但MM仍然无法治愈，且大多数患者最终复发。第26届欧洲血液学年会（2021 EHA）已于今日召开，小编整理了本次EHA会上的两项MM新型药物探索的早期研究，供广大读者参考。

S187：Iberdomide+地塞米松+达雷妥尤单抗/硼替佐米/卡非佐米治疗RRMM患者

Iberdomide（IBER）是一种口服的新型cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），与蛋白酶体抑制剂（PI）或抗CD38单克隆抗体联用具有显著的协同杀瘤和免疫刺激作用。CC-220-MM-001研究是一项正在进行的1/2期研究，目的是在独立队列中评估IBER联合不同药物在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的最大耐受剂量、推荐2期剂量（RP2D）、安全性和初步疗效。

在Iberdomide+地塞米松+达雷妥尤单抗（IberDd）队列和Iberdomide+地塞米松+卡非佐米（IberKd）队列中的第1-21天（28天为一个周期），以及在Iberdomide+地塞米松+硼替佐米（IberVd）队列中第1-14天（21天为一个周期）给予递增的IBER口服剂量。在所有3个队列中每周给予地塞米松。截至2020年12月14日，34例患者接受IberDd治疗，24例患者接受IberVd治疗，7例患者接受IberKd治疗。所有患者都对最后一次治疗方案效果不佳，IberDd、IberVd和IberKd组的既往治疗中位数分别为4.0（2-12）、5.5（1-14）和6.0（2-8）。IBER剂量范围为1.0-1.6mg。IberDd、IberVd和IberKd组的中位随访时间分别为3.9（0.1–20.7）、5.5（1.2–18.0）和5.1（3.5–15.7）个月，中位治疗周期分别为4.0（1-21）、7.5（1-24）和5.0（3-16）。

安全性：

最常见的3-4级血液学治疗期间出现的不良事件（TEAE）：

IberDd组：中性粒细胞减少（63%）、贫血（28%）、白细胞减少（28%）和淋巴细胞减少（25%）；

IberVd组：中性粒细胞减少（29%）、血小板减少（25%）；

IberKd组：淋巴细胞减少（57%）和中性粒细胞减少（43%）。

3个队列中3-4级非血液学TEAE的发生率均较低。

疗效：

IberDd组：总缓解率（ORR）为41%（12/29：1例严格意义的完全缓解[sCR]、2例完全缓解[CR]、2例非常好的部分缓解[VGPR]、7例部分缓解[PR]），临床获益率（CBR）为52%，疾病控制率（DCR）为86%。

IberVd组：ORR为58%（14/24：2例CR、5例VGPR、7例PR），CBR为67%，DCR为92%。

IberKd组：ORR为57%（4/7：1例sCR、2例VGPR、1例PR），CBR为57%，DCR为86%。

IberDd和IberVd方案分别对达雷妥尤单抗和硼替佐米难治患者有效。IberDd、IberVd和IberKd组的中位缓解时间分别为4.1周（4.0–12.0）、3.6周（3.0–13.1）和4.1周（4.1–8.1），中位缓解持续时间分别为未达到、63.3、未达到。

该研究表明，既往经多线治疗的RRMM患者（包括达雷妥尤单抗和硼替佐米难治患者）接受IberDd、IberVd和IberKd治疗具有可控的安全性和可观的疗效。这些结果支持了对含IBER的MM治疗方案的进一步探索。

S188：Selinexor+卡非佐米+地塞米松每周一次方案治疗既往经多线治疗的MM患者

Selinexor（SEL）是一种新型、口服选择性核输出抑制剂，与低剂量地塞米松±硼替佐米联合使用已获得FDA批准用于既往经治的MM患者。研究者进行了一项1b/2期研究，目的是确定每周一次SEL+卡非佐米+地塞米松（XKd）对既往经多线治疗的MM患者（排除卡非佐米难治）的最大耐受剂量、RP2D、安全性和疗效。

截至2021年1月4日，共招募了27例患者：18例（67%）为男性，中位年龄为71岁（50-76），既往治疗中位数为4（1-8）。所有27例患者既往接受过硼替佐米治疗，此外，分别有26例（96%）、19例（70%）、18例（67%）患者接受过来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗。大多数患者（67%）接受了三类药物治疗（PI、免疫调节剂[IMiD]和抗CD38单克隆抗体），44%的患者为三重难治。9例患者（33%）为硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗四重难治。

常见的血液学治疗相关不良事件（TRAE；总计，≥3级）包括血小板减少（74%，56%）、贫血（59%，19%）和中性粒细胞减少（30%，7%）。非血液学TRAE包括恶心（67%，4%）、疲劳 （52%，7%）和厌食（52%，4%）。

RP2D被确定为SEL 80mg QW，卡非佐米 56mg/m² QW和地塞米松 40 mg QW。

截至2021年2月3日，ORR为78%（21/27），其中5例（19%）患者达到CR、8例（30%）患者达到VGPR，8例（30%）患者达到PR。中位无进展生存期（PFS）为23.7个月。在既往接受过达雷妥尤单抗治疗的18例患者中，ORR为67%，中位PFS为23.7个月。在9例四重难治的患者中，ORR为67%，4例患者达到VGPR（44%）。

在既往经多线治疗的MM患者中，每周XKd方案的ORR为78%，且深度缓解（≥VGPR率为48%），总体PFS为23个月。所有AE可控可管理。这些研究数据进一步支持XKd方案在既往经治MM患者中的作用。

参考来源：

1.Sagar Lonial, IBERDOMIDE (IBER) IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE (DEX) AND DARATUMUMAB (DARA), BORTEZOMIB (BORT), OR CARFILZOMIB (CFZ) IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM). 2021 EHA Annual Meeting. Abstract S187.

2. Cristina Gasparetto, ONCE WEEKLY SELINEXOR, CARFILZOMIB, AND DEXAMETHASONE (XKD) IN CARFILZOMIB NONREFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (MM) PATIENTS. 2021 EHA Annual Meeting. Abstract S188.