一文掌握 | 从最新共识看肺癌脑转移患者应如何治疗？

肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1~2个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择。为进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗，《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》于近日发布 。

肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT） 、立体定向放疗 （SRT） 、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量、最大程度地延长患者的生存时间。

（一）治疗原则

（二）内科治疗

1、化疗

以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者带来生存获益。

培美曲塞在非鳞NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间（OS） 明显长于自然生存时间。

对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者， 可应用替莫唑胺以提高疾病控制率（DCR）、延长OS。替莫唑胺（或联合其他化疗药物）与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的DCR，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗手段。

对于广泛期小细胞肺癌（SCLC）伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。

2、分子靶向治疗

（1）EGFR-TKIs

多项研究结果表明，EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。

第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内客观缓解率（ORR）差异较大，大约为50%～80%。厄洛替尼的血脑屏障渗透率和脑脊液浓度明显高于吉非替尼。但一项回顾性研究对比了厄洛替尼和吉非替尼分别用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的一线治疗，结果显示，两者颅内ORR差异无统计学意义。埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究（BRAIN研究）结果显示，埃克替尼显著改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（分别为65%和37%, P=0.001）和颅内中位PFS（分别为10个月和4.8个月, HR=0.56, P=0.014）。

第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼，在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者后线治疗的颅内ORR为35%，颅内DCR为66%。阿法替尼一线用于EGFR敏感突变型NSCLC脑转移患者的回顾性研究数据显示，颅内ORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别用于基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的OS差异无统计学意义。由于ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者，因此达克替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。

第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。动物实验结果显示，奥希替尼在脑组织中的分布较吉非替尼和阿法替尼更高，药物的峰浓度（maximum concentration, Cmax）脑组织/血浆比（brain/plasma cmax ratio）在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21和＜0.36。FLAURA研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs（分别为19.1和10.9个月）。AURA3研究中，脑转移亚组患者的分析结果显示，奥希替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的颅内中位PFS（分别为11.7和5.6个月）及颅内ORR（分别为70%和31%）较培美曲塞联合铂类化疗组均明显提高。基于中国NSCLC脑转移患者的APOLLP研究结果显示，奥希替尼对于EGFR-TKIs治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的颅内ORR为68.8%，颅内DCR为90.9%。奥希替尼对于脑膜转移的NSCLC患者也显示出了良好的疗效，BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者，后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总分析结果显示，对于具有EGFR T790M突变且脑膜转移的NSCLC患者，奥希替尼治疗的颅内ORR为55%。另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示，接受奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等）的OS明显延长（分别为17.0和5.5个月，P＜0.01），且与EGFR T790M的突变状态无关。

阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者，阿美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160 mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。

（2）ALK-TKIs

目前，中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。

多项研究结果显示，与培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，但是与二代ALK-TKIs比较，颅内转移病灶的疗效欠佳。

阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移亚组患者分析结果显示，阿来替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间（DOR）为17.3个月；克唑替尼的颅内ORR为50%，颅内DOR为5.5个月。此外，一项研究汇总分析了两项克唑替尼耐药后应用阿来替尼治疗的Ⅱ期临床研究中脑转移NSCLC患者的结果，阿来替尼的颅内ORR为64%，颅内DOR为10.8个月。

塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均纳入不同比例的脑转移患者，颅内ORR为30%～70%。ASCEND7研究入组的患者全部为有症状或进展期的脑转移和（或）脑膜转移ALK融合基因阳性的NSCLC患者。结果显示，无论之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效，对于伴脑膜转移的NSCLC患者，颅内ORR为20%。

Ⅱ期临床研究结果显示，恩沙替尼用于克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为70%。

布加替尼Ⅱ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，90 mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%，180 mg剂量组的颅内ORR为67%。布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。

劳拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，脑转移患者的亚组分析结果显示，劳拉替尼组的颅内ORR为82%，颅内CR率为71%；克唑替尼组的颅内ORR为23%，颅内CR率为8%。

（3）ROS1-TKIs

克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0％。

3、抗血管生成药物

贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。此外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果。

4、免疫治疗

免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（programmed death protein-1， PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed death ligand-1， PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示了疗效。

5、鞘内注射

鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物的同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化和细胞学检查有助于监测疗效并指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。

（三）对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。

参考文献：

中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

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