口服阿扎胞苷和罗米地辛联合方案在PTCL中展现出较好疗效

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随着TET2、DNMT3A、IDH2等表观遗传调节因子突变的发现，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）受表观遗传调控的观点逐渐得到支持。表观遗传药物（包括HDAC抑制剂伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、西达本胺）在PTCL中表现出的单药活性也间接证实了表观遗传调控在PTCL发病机制中的核心作用，这部分药物在PTCL中的总缓解率（ORR）约为25%，并且可以为PTCL患者带来较长的缓解持续时间（DOR）。

相关研究对表观遗传药物的联合方案在PTCL中的疗效和安全性进行了探索。先前发表的I期研究结果显示，相比于B细胞淋巴瘤患者，DNMT抑制剂口服阿扎胞苷联合罗米地辛方案在PTCL患者中具有较好的疗效（ORR：10%vs 73%）。该研究初步分析显示，该联合方案带来的疾病缓解与患者表观遗传突变情况无关。一项多中心，II期研究进一步探索了该联合方案在PTCL患者中的疗效和安全性，现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。

关键点

口服阿扎胞苷和罗米地辛联合方案治疗PTCL具有较高的缓解率，同时延长了缓解持续时间。

研究方法

该研究纳入了年龄≥18岁，ECOG评分≤2分的初治（TN）或复发难治（R/R）PTCL患者。入组患者按先前I期研究确定的推荐2期剂量（RP2D）给药：口服阿扎胞苷300mg，每周期第1-14天；静脉注射罗米地辛14mg/m²，每周期第8、15、22天；35天一周期直至患者疾病进展、出现不可耐受的不良反应、退出试验。该研究的主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、DOR、总生存期（OS）、与疾病缓解相关的潜在生物标志物。

研究结果

患者总体情况

研究自2017年4月至2019年3月共纳入25例患者，其中5例患者在I期研究剂量扩展队列中接受过治疗。17例（68%）患者患有滤泡辅助T细胞表型（TFH）的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）或PTCL（以下统称tTFH）。13例R/R患者先前中位接受过2线（范围：1-6）治疗，10例患者为TN。

疗效

经过13.5个月（范围：2.3-33.5）的随访后，患者的中位PFS为8.0个月，其中tTFH患者的中位PFS为8.9个月，其他PTCL亚型患者的中位PFS为2.3个月（HR：0.3；95%CI：0.09-1.06；P=0.05）。与R/R患者相比，TN患者的PFS较长（未达到 vs 8个月），但该差异不具有统计学意义（HR：0.7；95%CI：0.21-2.45；P=0.58）。研究中患者的中位DOR为20.3个月，与R/R患者相比，TN患者的DOR较长（未达到 vs13.5个月），但该差异同样不具有统计学意义（HR：0.5；95%CI：0.05-6.08；P=0.62）。研究中患者的中位OS尚未达到，其中tTFH患者的中位OS相比其他亚型患者显著更长（未达到 vs 9.4个月；HR：0.2；95%CI：0.03-1.0；P=0.03）。R/R患者的中位OS为20.6个月，TN患者的中位OS未达到。

2例患者分别因直肠出血后并发恶性肿瘤（直肠癌）和免疫性中性粒细胞减少导致的致死性败血症无法评估疗效。疗效可评估的23例患者的ORR为61%，完全缓解（CR）率为43%。13例R/R患者的ORR和CR率分别为54%和38%；10例TN患者的疗效相对较好，ORR和CR率分别达到70%和50%。与研究总体人群相比，tTFH患者具有更高的缓解率，ORR达到80%，CR率达到60%。

研究中大部分（61%）患者的肿瘤负荷降低≥50%，并且这部分患者肿瘤负荷的降低与先前治疗情况（TN或R/R）无关。部分患者缓解的深度随着治疗时间的推移而提高：1例患者在2个疗程的治疗后达到部分缓解（PR），在6个疗程的治疗后达到CR；1例患者在2个疗程的治疗后疾病稳定（SD），在6个疗程的治疗后达到PR，治疗1年后肿瘤体积持续减小。研究中5例患者成功接受了造血干细胞移植（4例自体造血干细胞移植，1例异基因造血干细胞移植），1例患者退出试验并接受了巩固性放射治疗。

安全性

研究中观察到的口服阿扎胞苷联合罗米地辛方案的不良反应（AE）与先前I期研究结果基本一致。研究中7例患者因AE药物减量；1例患者由于EBV激活永久终止治疗，随后疾病进展；1例83岁的患者在治疗第2周期结束后因中性粒细胞减少入院，该患者并发吸入性肺炎，引发室上性心动过速、低血压、自身免疫性溶血性贫血，该患者住院期间证实鼻咽部疾病进展。

研究中最常见的≥3级AE为血细胞减少症，主要为血小板减少症（48%）、中性粒细胞减少症（40%）、淋巴细胞减少症（32%）。其他AE持续时间均较为短暂且易于控制。

研究结论

该研究结果显示，口服阿扎胞苷联合罗米地辛方案在PTCL患者，尤其是tTFH和TN患者中具有较好的疗效。

参考资料：

Lorenzo Falchi, Helen Ma, Sandra Klein, Jennifer K. Lue, et al. Combined oral 5-azacytidine and romidepsin are highly effective in patients with PTCL: a multicenter phase 2 study. Blood (2021) 137 (16): 2161–2170.; https://doi.org/10.1182/blood.2020009004