李剑教授：华氏巨球蛋白血症的诊治进展丨中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会

医脉通整理发布，未经授权请勿转载。

2021年4月16-18日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会在四川省成都市顺利召开。会上，中国医学科学院北京协和医院李剑教授为大家介绍了华氏巨球蛋白血症（WM）的诊治进展，医脉通现整理如下，以飨读者。

WM的诊断方法

李剑教授表示，WM的诊断核心要素包括1）血清单克隆IgM阳性；2）骨髓中存在CD5-CD10-单克隆B细胞；3）存在WM相关临床症状。WM的临床表现具有高度异质性，其中贫血、B症状、器官肿大最为常见。另外，WM相关少见并发症（如轻链型淀粉样变、冷凝集素病、冷球蛋白血症等）也值得关注。

MYD88^L265P是WM的驱动突变，研究显示，在WM中，MYD88^L265P的突变率为90%以上。CXCR4^WHIM是WM的次要突变，其突变率约为20%-30%。李剑教授表示，MYD88^L265P突变在WM中更为常见，可以鉴别边缘区淋巴瘤（MZL）与WM，整体的敏感性和特异性均达90%以上。

李剑教授表示，对于临床怀疑为WM但MYD88突变为阴性的情况，可能原因包括MYD88突变假阴性、并非WM或MYD88野生型WM。随后，李剑教授强调，应该重视MYD88的检测方法及假阴性率问题，不同检测方法的检测敏感性不同，判读结果时需要关注检测方法，尽可能排除假阴性的可能。此外，骨髓检测的阳性率较高，但李剑教授提示要注意骨髓稀释造成假阴性的可能。外周血检测一般为阴性，但外周血cfDNA检测MYD88^L265P突变具有较高的敏感性（89%）和特异性（89%）。

此外，MYD88野生型和MYD88突变型WM的基因突变谱不同（MYD88野生型的基因突变谱更类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]），尽管两者的临床表现和病理特征相似，但MYD88野生型WM进展更快，预后更差。

WM的治疗选择

李剑教授强调，单纯IgM水平并非启动WM治疗的指征，症状/并发症才是启动WM治疗的重要指征，包括B症状、明显乏力、贫血/血小板减少、高粘滞综合征、淀粉样变/其它沉积性疾病、冷凝集素病等。

WM有多种治疗选择，包括利妥昔单抗（R）联合方案：BR方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀）、DRC方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松）、FCR方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、氟达拉滨）、BRD方案（利妥昔单抗、硼替佐米、地塞米松）等和BTK抑制剂。

基于利妥昔单抗固定周期的治疗方案疗效和BTK抑制剂（伊布替尼）单药疗效均较好，如下图。此外，伊布替尼治疗MYD88突变型、CXCR4野生型WM患者的疗效较好，总缓解率（ORR）可达100%，主要缓解率可达97%。

基于利妥昔单抗固定周期的治疗方案疗效比较

伊布替尼单药420mg qd治疗WM的疗效

李剑教授强调，目前WM“没有最好、只有更合适”的治疗选择，需要进行个体化处理。对于高龄/体能状态较差患者，可以选择BTK抑制剂；年轻/体能状态较好患者可以选择BR方案；治疗迫切性强的患者，可以选择BR/RBD方案；治疗迫切性弱的患者，可以选择BTK抑制剂/DRC方案。

随后，李剑教授介绍了BTK抑制剂的减停综合征：BTK抑制剂抑制TNFα/CXCL13等细胞因子以及T/巨噬细胞功能，减停后易出现减停综合征，发生率约为20%，出现时间为减停后中位2天（0-5天），应予以足够重视。减停综合征的主要表现为发热、全身酸痛、盗汗、关节痛、寒战、头痛、乏力等，往往伴有IgM升高，还应警惕出现IgM相关的高粘滞/冷球蛋白加重。再次给予BTK抑制剂后症状可快速缓解，或给予泼尼松10mg Bid治疗。

最后，李剑教授总结道，MYD88突变对WM的诊断具有重要价值，且与CXCR4突变可指导治疗选择。在治疗方面，依据患者的个体情况进行个体化治疗选择较为重要。

李剑 教授

主任医师、博士生导师

北京协和医院血液内科副主任

中华医学会血液学分会委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员

《中华血液学杂志》编委