彭军教授：如何诊治肿瘤化疗相关性血小板减少

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淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，近年来从疾病的发病机制到靶向及免疫治疗等方面都取得了骄人的成绩。为了促进国内及国际间同行的交流，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于2021年4月16-18日在四川省成都市召开。本次会上，山东大学齐鲁医院彭军教授进行了“如何诊治肿瘤化疗相关性血小板减少”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

肿瘤化疗相关性血小板减少的诊断

肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）指抗肿瘤化疗药物对核细胞产生抑制作用，导致的血小板生成不足或破坏增多，致使外周血血小板＜100×10⁹/L。不同化疗药物引起CIT的机制各不相同，作用于血小板生成和凋亡的不同环节，如白消安影响多能干细胞；环磷酰胺影响巨核祖细胞；硼替佐米通过抑制NFκB而影响成熟巨核细胞产生血小板；ABT-737、依托泊苷可降低凋亡蛋白Bcl-x(L)表达而加快血小板凋亡。

CIT通常出现在化疗后3-4天，2-4周后恢复。血小板水平的降低速度和幅度与化疗药种类、剂量、联合用药及化疗次数和个体差异有关。化疗药物的剂量累计可导致CIT的从无到有、直至严重，甚至导致CIT不可逆。当血小板水平＜50×10⁹/L时，CIT可引起皮肤或粘膜出血，同时患者在承受手术和创伤性检查中存在一定风险；当血小板水平＜20×10⁹/L时，CIT会导致高度危险性的自发性出血；当血小板水平＜10×10⁹/L时，CIT会导致极高危险性的自发性出血。

CIT会推迟化疗时间、影响化疗治疗剂量，降低肿瘤患者的生存率。一项纳入341例CIT患者的回顾性研究显示：65.4%的CIT患者化疗时间推迟，15%的CIT患者因血小板减少导致治疗周期中化疗剂量减少，化疗剂量减少≥15%与生存率显著相关。

彭军教授随后对CIT的诊断标准进行了介绍。CIT的诊断标准包括：外周血血小板＜100×10⁹/L；发病前应确切地应用某种能引起血小板减少的化疗药物，且停药后血小板减少症逐渐减轻或血小板恢复正常；重新使用该化疗药物后血小板减少症再次出现；排除了其他可导致血小板减少症的原因，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少性紫癜和脾功能亢进等；排除使用了同样能够引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物或分子靶向药物等；避免以乙二胺四乙酸（EDTA）作为检测样本抗凝剂所致的假性血小板减少症；患者伴或不伴出血倾向，如皮肤上有瘀点、紫癜或原因不明的鼻出血等表现，甚至出现更加严重的内脏出血迹象。

肿瘤化疗相关性血小板减少的治疗

CIT的总体治疗目标为降低出血风险、保障化疗按时足量进行、保障疗效并提高患者生活质量。具体的治疗目标包括避免患者血小板水平最低值＜50×10⁹/L，同时避免血小板输注、出血事件、化疗延迟和化疗剂量的减少。CIT的治疗原则取决于患者是否出血，彭军教授表示，对于已经出血的患者，需输注血小板和促血小板生长因子；对于尚未出血的患者，需根据患者的血小板水平决定预防性输注血小板和促血小板生长因子或密切观察。

目前CIT的治疗选择为输注血小板或促血小板生长因子。输注血小板是对严重血小板减少症最快、最有效的治疗方法之一。但彭军教授也指出，输注血小板具有传染病、血小板输注相关并发症、血小板抗体导致无效血小板输注或输注后免疫反应的风险。因此在规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生长因子减少血小板输注带来的问题。

目前临床上使用的促血小板生长因子包括重组人白细胞介素11（rhIL-11）或衍生物、重组人血小板生成素（rhTPO）、TPO受体激动剂。rhTPO适用于上一化疗周期发生II级以上CIT或出血风险较大的患者，给予二级预防。彭军教授指出，rhTPO用药初期需密切监测血常规，当患者血小板骤升时需注意防止血栓；TPO受体激动剂使用时需避免同时使用多价阳离子制剂、抑酸药、牛奶、矿物质补充剂；用药初期同样需要检测血常规，防止血栓，同时使用过程中需要检测患者肝功能，注意患者白内障发生的风险。对于rhIL-11及其衍生物，彭军教授指出使用过程中需要监测患者体重，注意水钠潴留，对于肾功能受损患者需减量使用。由于rhIL-11及其衍生物导致的房颤发生率呈年龄依赖性，对于老年患者，尤其是有心脏病史的患者也需谨慎使用。

彭军教授随后对促血小板生长因子相关研究结果进行了介绍，对比了不同促血小板生长因子的疗效。国内开展了一项随机对照研究对比了rhTPO和rhIL-11在非小细胞肺癌中预防CIT的疗效。研究结果显示：rhIL-11与rhTPO使患者血小板水平恢复至75×10⁹/L天数无显著差异，研究中两组患者血小板水平＜50×10⁹/L天数、血小板增量、不良事件发生情况同样无显著差异。另外，复旦大学附属肿瘤医院开展的一项回顾性研究研究结果显示：接受rhIL-11和rhTPO治疗的患者血小板水平恢复时间和血小板恢复率均无显著差异。也有研究对rhIL-11和rhTPO的联合方案的疗效进行了探索，研究结果显示：相比于单独使用rhIL-11或rhTPO，rhIL-11和rhTPO的联合方案降低了持续用药天数，同时减少了血小板减少症的发生率，降低了患者输注血小板的需求。

彭军 教授

医学博士、主任医师、博士生导师

山东大学齐鲁医院血液科常务副主任

“长江学者”特聘教授

国家杰出青年科学基金获得者

全国优秀博士学位论文奖获得者

中国实验血液学会副主任委员

中国生理学会血液生理专业委员会委员

中华医学会血液学分会血栓与止血专业学组委员