低危MDS是否能从口服阿扎胞苷中获益？

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Guillermo Garcia-Manero教授等人于近期报道了一项随机、安慰剂对照、III期临床研究结果，该研究评估了安慰剂vs CC-486（口服阿扎胞苷）在伴有红细胞输血依赖性（RBC-TD）贫血和血小板减少症且经国际预后评分系统（IPSS）确定的低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者中的疗效和安全性。

研究背景及目的

MDS是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，主要特点是无效造血、难治性血细胞减少和具有向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。MDS依据IPSS分为四个风险组，低风险和中危-1风险组被认为是LR-MDS，而中危-2风险和高风险组被认为是高危MDS。LR-MDS患者的治疗选择有限，目前主要是针对贫血（5q-/不伴5q-）及血小板减少采取不同的治疗措施；是否能从口服阿扎胞苷中获益目前尚不明确。CC-486是一种口服阿扎胞苷片，已被美国FDA批准用于不适合移植的成人AML患者在诱导化疗首次缓解后的持续治疗。该研究是一项对比CC-486和安慰剂在IPSS定义的LR-MDS伴RBC-TD贫血和血小板减少症患者中的随机、安慰剂对照的III期临床试验。

研究方法

该研究在2013年4月至2018年2月期间招募了来自20个国家/地区的101个中心的216例患者。患者参与随机分配（1：1）接受CC-486 300 mg（N=107）或安慰剂（N=109）治疗，每个周期28天共有21天接受治疗。该研究主要终点是患者连续≥56天的红细胞输血独立性（RBC-TI）发生率。在所有患者完成12个月的治疗或停用研究药物后评估主要终点。从首次给药到最后一次给药后28天，对所有患者进行治疗紧急不良事件（TEAE）评估。

研究结果

CC-486组和安慰剂组患者之间的基线特征整体上分布均衡，其中骨髓原始细胞比例＞5%的患者在安慰剂组更高，患者中位年龄为74岁，大部分患者（70.8%）伴有多谱系发育异常的难治性血细胞减少。最常见的基因突变是ASXL1（33.2％）和TET2（21.5％）。

CC-486组较安慰剂组相比，连续≥56天RBC-TI发生率明显更高（30.8% vs 11.1%，P=0.0002）。CC-486组与安慰剂组患者达到RBC-TI的中位时间分别为2.4个月和2个月，预估的RBC-TI中位持续时间分别为11.1个月和5.0个月（P=0.42）。多变量分析显示，使用CC-486治疗是改善患者RBC-TI的独立因素（P=0.0002）。CC-486组和安慰剂组分别有42.1％和30.6％的患者减少了≥4个RBC单位的输注，减少RBC输注的中位持续时间分别为10.0个月和2.3个月。进一步分析结果显示，CC-486组较安慰剂组患者相比，血红蛋白比基线增加了≥1.5g/dL的患者比例更高（23.4％ vs 4.6％）。同样，CC-486组较安慰剂组患者相比，血小板改善率也更高（24.3％ vs 6.5％）。中位随访13.3个月时的中期生存分析结果显示，CC-486组与安慰剂组患者预估的中位总生存期（OS）分别为17.3个月和16.2个月（P=0.96）。两组之间的总体死亡率相似，但前56天内的死亡比例在CC-486组患者中更高，主要原因为感染。

所有患者中最常见的不良事事件（AE）均为低级别的胃肠道AE。其中CC-486组与安慰剂组患者中分别有90％和73％的患者发生3-4级TEAE。其中3-4级中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少症以及感染的发生率在CC-486组患者中更高。另外，CC-486组的32例患者（29.9％）和安慰剂组的31例患者（28.4％）由于TEAE永久停用了研究药物。停用CC-486的最常见TEAE是恶心（3.7％）、发热性中性粒细胞减少症（2.8％）和败血症（2.8％）。

研究结论

该研究显示，CC-486显著提高了LR-MDS患者的连续≥56天RBC-TI率，可使患者获得持久的红系和血小板的改善。但CC-486组患者的早期死亡比例更高，多数与感染有关。该研究结果提示，需要更多研究结果去回答CC-486是否能使得LR-MDS患者获益。

参考文献：Guillermo Garcia-Manero, Valeria Santini, Antonio Almeida, et al. Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of CC-486 (Oral Azacitidine) in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2021 Mar 25;JCO2002619.