盘点：慢性髓系白血病三线治疗的现状与未来方向

靶向BCR-ABL1的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗费城染色体（Ph）+ 慢性髓系白血病（CML）的主要药物。虽然TKI已经极大改善了CML患者的总体生存，但仍有很多患者会出现治疗失败，且治疗线数越多，预后越差。目前一线和二线CML治疗方案有明确的指南推荐，但是，无论NCCN指南、ELN指南还是中国指南，对三线及以上CML治疗尚无明确的标准方案和指导原则。三线TKI的选择取决于患者的合并症、既往不良事件（AE）、突变特征、药物相互作用和依从性，但治疗选择却相对有限。因此，对两种以上TKI耐药/不耐受的CML患者仍存在很大的未满足需求。

本文为大家盘点了后线CML的现有和在研药物，展望未来可能的治疗方向。

三线CML治疗现状

耐药：一线伊马替尼治疗5年时因耐药转换二线药物的比例为15%-20%^[1]，二线治疗的耐药率更高，60%-70%患者在治疗两年时不能达到主要分子学缓解（MMR）和完全细胞遗传学缓解（CCyR）^[2]。许多CML患者有较高的疾病进展风险，且序贯使用的TKI越多，结局越差。

不耐受：由于脱靶效应，当前TKI存在长期毒性，接受≥2种TKI治疗的患者存在较高的不耐受风险。

突变：序贯使用TKI可导致耐药突变的出现，其中T315I突变会导致对除普纳替尼外的所有现有TKI耐药。在二线治疗中，T315I突变的总体发生率为2-14%，占二线BCR-ABL1所有突变的9-53%^[3]。

治疗选择：在对二线治疗不耐受和耐药的病例中，缺乏良好获益的治疗选择。目前国际上常用的三线疗法包括普纳替尼（第三代TKI，未在中国上市）和高三尖杉酯碱（蛋白质翻译抑制剂，诱导荷瘤细胞BCR-ABL1凋亡）。根据ELN 2020建议，对于无显著心血管风险因素且对2代TKI耐药且无特定突变的患者，普纳替尼优于替代2代TKI。异基因造血干细胞移植（allo-SCT）是对几乎全部TKI耐药/不耐受患者的一种选择。如果在诊断的第一年内进行，allo-SCT后的5年生存率为70%，一年以上则为60%。

指南：由于缺乏充分数据，指南中对于三线及以上治疗的推荐也并不明确。虽然各指南都建议了二线患者应转换三线治疗的时机（例如二线6个月或12个月 BCR-ABL1^IS>10%），但这类建议的临床获益并没有被确证。指南没有明确规定三线及以上治疗的里程碑，但一般认为BCR-ABL1^IS>1%或未达CCyR代表了治疗反应不佳，疾病进展风险较大。

2代TKI用于三线治疗：相关的研究主要为病例数较少的报告，显示长期结局较差。

3代TKI用于三线治疗：国际上已有泊舒替尼和普纳替尼获批用于三线治疗，其核心研究的疗效和安全性见表1。

表1. 泊舒替尼和普纳替尼的核心研究数据

三线CML在研药物

目前正在开发新的BCR-ABL1靶向疗法，重点关注三线和/或具有T315I突变的患者，因为这些患者的治疗选择有限、效果有限。目前在研的三线CML药物概况见表2。

表2. 在研三线BCR-ABL1靶向药物

HQP1351（olverembatinib）^[6]

HQP1351是一种具有T315I活性的3代TKI。

在I期试验中，分别有94.5%、81%和60.5%的患者达到完全血液学缓解（CHR）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）和CCyR，37.2%获得MMR。值得注意的是，携带T315I突变的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR的人数多于无突变的患者。

两项II期试验：在CC201中，分别有96.8%、75.6%、65.9%和48.8%的患者达到CHR、MCyR、CCyR和MMR。在CC202中，分别有60.9%、52.2%、26.1%的患者达到CHR、MCyR和MMR。在两项研究中，血小板减少是最常见的血液学治疗期间不良事件（TEAE），而最常见的非血液学TEAE是皮肤色素沉着。

PF-114^[7]

PF-114是另一种3代TKI，在结构上与普纳替尼相似，但进行了改良以避免抑制VEGF-R，努力将心血管毒性降至最低。

在一项包含51名患者的I/II期剂量探索研究中，最佳安全性和疗效剂量队列（300 mg QD）有11名患者。6/11名患者达到MCyR，4/11名患者达到MMR。研究中12名患者有T315I突变，其中3/12和4/12达到CHR和MCyR。11例接受≥400 mg QD的患者报告了3级皮肤毒性。

Vodobatinib（K0706）^[8]

Vodobatinib也是一种BCR-ABL1 TKI，但对T315I没有活性。

I期数据显示35名患者中，7名患者达到CCyR，4名患者保持CCyR。5名患者达到MMR，2名患者达到MR^4.5。在方案修订后，研究排除了携带T315I突变的患者，该方案修订是由两名携带T315I突变的患者在研究的第一个周期中出现疾病进展所致。

Asciminib（ABL001）^[9,10]

Asciminib是一种新机制的BCR-ABL1抑制剂，机制名为特异性靶向ABL豆蔻酰口袋（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP）。Asciminib以非ATP竞争性方式与ABL激酶的豆蔻酰口袋结合，因此与TKI具有不同的耐药特征，在对T315I突变有活性的同时，因豆蔻酰口袋的保守性使得脱靶效应得到了有效限制。因为与ATP竞争型TKI作用位点的互补性，Asciminib还可能与TKI协同作用，克服突变，降低TKI相关毒性。

I期试验中，在对≥2种TKI耐药或不耐受的患者中评价了asciminib单药治疗或与伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼联合治疗。探索出无T315I突变的患者推荐剂量为40 mg BID，T315I突变的患者推荐剂量为200 mg BID。

在无T315I突变的患者中，分别有92%、60%、54%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。6个月和12个月时分别有24%和36%的患者达到MMR。

在T315I突变患者中，分别有88%、55%和41%的患者达到CHR、MCyR和CCyR。在6个月和12个月时，分别有21%和26%的患者达到MMR。

5种最常见的所有级别TEAE为疲乏（29.3%）、头痛（28.0%）、脂肪酶水平升高（26.7%）、关节痛（24.0%）和恶心（24.0%）。

正在进行的III期试验（ASCEMBL）中，将233例既往接受≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者按2:1的比例随机分配，接受Asciminib 40mg BID（n=157）或Bosutinib 500mg QD（n=76）治疗。

第24周，Asciminib组和Bosutinib组的MMR率分别为25.5％和13.2％，达到了主要研究终点。第24周时的其他指标（ASC vs. BOS）：MR⁴：10.8% vs. 5.3%，MR^4.5：8.9% vs. 1.3%，CCyR：40.8% vs. 24.2%。

Asciminib组和Bosutinib组中≥3级AE的发生率分别为50.6%和60.5％。最常见的≥3级AE为血小板减少（17.3％ vs. 6.6％）、中性粒细胞减少（14.7％ vs. 11.8％）、腹泻（0％ vs. 10.5％）和丙氨酸转氨酶水平升高（0.6％ vs. 14.5％）。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例（5.8％）低于Bosutinib组（21.1％）。

其他非BCR-ABL靶向疗法^[11]

几项正在进行的试验正在研究TKI联合各种其他药物的疗效，这些研究都旨在直接降低患者肿瘤负荷，对于后线CML患者具有一定意义，但有待更充分的数据验证。

这些联用药物包括：干扰素-α、PD-1/PD-L1抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂、JAK/STAT抑制剂、Wnt/β-catenin抑制剂、脂质体反义寡脱氧核苷酸、TGF-β抑制剂、RAS抑制剂、雷帕霉素抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物、极光激酶通路抑制剂和BCL-2抑制剂。

总结

三线及以上CML治疗存在耐药/不耐受率高、缺乏有效治疗选择（尤其是在中国）、缺乏明确指南指导等问题，正在开发的三线疗法主要集中在新的BCR-ABL1 TKI，并致力于解决现有3代TKI的一些主要问题（例如高心血管毒性）；此外，也有新一类治疗机制的代表asciminib通过STAMP抑制机制发挥作用，在III期研究中总体疗效和安全性优于泊舒替尼，为CML治疗带来更多可能，可能有助于解决CML后期治疗中的关键未满足需求。

参考文献：

[1] Hochhaus A. Leukemia. 2016;30(5):1044-54.

[2] Cortes JE. J Clin Oncol. 2018;36.

[3] Soverini S. Leuk Res. 2014;38:10-20.

[4] Cortes JE. Am J Hematol. 2016;91:1206-14.

[5] Cortes JE. Blood. 2018;132:393-404.

[6] Qian Jiang et. al, Abstract #651, ASH 2020.

[7] ClinicalTrials.gov. NCT02885766.

[8] Jorge E. Cortes et. al, Abstract #652, ASH 2020.

[9] Jorge E. Cortes et. al, Abstract #650, ASH 2020.

[10] Hochhaus A. et. al, Abstract #LBA-4, ASH 2020.

[11] Cortes and Lang J Hematol Oncol (2021) 14:44.

MCC号TAS2104160，有效期2022-04-06，资料过期，视同作废。