靶向CD22的ADC药物在儿童R/R ALL患者中疗效喜人

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抗体药物偶联物（ADC）是通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效的运输至目标肿瘤细胞中，以达到高效杀伤肿瘤细胞的目的。近年来ADC药物已经成为了肿瘤精准治疗领域的研究热门之一。

目前全球已有8种ADC药物获得批准用于临床治疗。其中靶向CD22的伊珠单抗奥唑米星（Inotuzumab Ozogamicin，IO），获批用于治疗成人复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。IO获批用于临床的关键性研究是INO-VATE ALL试验，共纳入326例R/R ALL患者，结果显示，IO较标准化疗显著改善患者的完全缓解（CR）率，分别为80.7%和29.4%（P＜0.001），中位无进展生存期（PFS）分别为5.0个月和1.8个月（P＜0.001），中位总生存期（OS）分别为7.7个月和6.7个月（P=0.04）。

ALL是儿童常见的恶性疾病，在过去的20年中，儿童ALL治疗疗效取得了长足的进步。目前，使用多药联合的一线治疗方案，可使得儿童ALL的治愈率达85%。然而，剩余的常规治疗无效或复发的15%的患者预后很差，仍存在未满足的临床需求。在成人R/R ALL患者中取得优异疗效的ADC药物IO在儿童中是否同样安全有效，目前尚不清楚。

近日Erica Brivio教授等人报道了靶向CD22的ADC药物IO治疗CD22+儿童R/R ALL疗效及安全性的I期临床研究（ITCC-059试验）结果。

研究方法

ITCC-059试验纳入的为年龄≥1岁和＜18岁的儿童R/R ALL患者，所有患者均表达CD22，接受IO治疗，以确定IO的推荐2期剂量（RP2D）。患者每个治疗周期的第1、8、15天接受共3剂的IO治疗。IO的剂量增加基于第1个治疗周期中的剂量限制毒性（DLT），剂量水平1（DL1）为1.4 mg/m2（0.6、0.4、0.4 mg/m2），而DL2为1.8 mg/m2（0.8、0.5、0.5 mg/m2）。次要研究终点包括安全性、抗白血病疗效和药代动力学。

研究结果

该研究共招募了25例患者（其中23例可评估DLT）。在第1个治疗周期中，第1个队列研究中DL1组6例患者中有1例，DL2组5例患者中有2例经历了DLT；但是在随后的审查中认为DL2组的2例DLT是非剂量限制的。在第2个队列研究中，将剂量降级为DL1，同时等待方案修订以重新评估DL2，其中DL1组6例患者中没有患者经历DLT，DL2组6例患者中有1例经历了DLT。

在研究过程中，所有患者均经历了≥1次不良事件（AEs），其中最常见的AE为发热（64%）、血小板减少症（60%）、中性粒细胞减少症（56%）、呕吐（48%）和贫血（44%）。共23例患者发生了3-4级AEs，其中4例患者发生了5级AE但均被认为可能与IO无关。在IO治疗期间未报告肝窦阻塞综合征（SOS）病例; 但是，在随后的化疗后有2例患者发生了SOS。

在第1个疗程治疗后患者的总缓解率（ORR）为80％（95％置信区间[CI]，59％-93％），CR率为60%。在获得治疗反应的患者中，使用流式细胞术进行微小残留病（MRD）检测达到阴性（＜0.01%）的患者为84％（95％CI，60％-97％）。患者的中位缓解持续时间（DOR）为8个月（范围为1-19个月）。从使用IO治疗起患者6个月时的OS率为63%（95%CI，46%-85%），12个月时的OS率为40％（95％CI，25％-66％）。IO治疗后有9例患者接受了造血干细胞移植或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗。

药代动力学研究显示，多次给药后，患者在DL1（n=9）下IO的中位最大浓度为217 ng/mL，在DL2（n=5）下IO的中位最大浓度为246 ng/mL，相当于每疗程1.8 mg/m2的模拟成人浓度234 ng/mL；因此与成人一样，IO在儿童中RP2D确定为1.8 mg/m2每个治疗周期。

研究结论

该研究表明，IO在既往经过多线治疗的CD22+的儿童R/R ALL患者中具有良好的耐受性和优秀的抗白血病活性。另外，与成人一样，儿童患者的RP2D为每疗程1.8 mg/m2。

参考文献：

Erica Brivio , Franco Locatelli , Marta Lopez-Yurda, et al. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590.