盘点ASCVD防治新疗法，哪些药物有希望？

近几年，血脂异常治疗取得了很多重要的进展。PCSK9抑制剂能够更大幅度地降低LDL水平，同时也进一步支持了胆固醇定律。研究数据支持“LDL水平越低越好”，FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES结果显示，LDL降低至30 mg/dL以下后，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险进一步降低。因此，指南鼓励进一步降低LDL水平。对于极高危患者，ACC/AHA建议LDL降至＜70 mg/dL，ESC建议降至＜55 mg/dL，部分患者甚至可降至＜40 mg/dL。然而，即使是如此低的LDL水平下，仍然存在残留的ASCVD风险，这凸显了早期预防的重要性；另外，导致动脉粥样硬化的其他原因（例如甘油三酸酯和脂蛋白(a)）以及炎症级联介导的斑块形成也备受关注。

更低的LDL目标和残留ASCVD风险推动了对其他调脂药物的研究。本文中，我们将回顾一级和二级预防领域的新型药物。这些药物主要针对的途径或靶点包括：LDL，甘油三酸酯，Lp(a)，炎症和肥胖。

表1 预防ASCVD的新疗法

降LDL药物

1.Bempedoic acid

Bempedoic acid是自2002年以来首个获得FDA批准用于降低LDL水平的口服非他汀类药物。该药每日服用一次，是一种人工合成的二羧酸衍生物，通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACL），作用于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶上游，从而减少胆固醇合成。

Bempedoic acid是一种前药，需要被肝细胞中唯一存在的一种酶激活，因此它在骨骼肌中没有活性，可以避免肌肉副作用。

CLEAR系列试验证实了该药单独使用以及与依折麦布或他汀联用的安全性和有效性。这些试验支持将Bempedoic acid作为降LDL治疗一线口服药物的替代药物或者辅助药物。有趣的是，Bempedoic acid治疗组中还观察到hsCRP显著降低了25％。Bempedoic acid联合他汀治疗组观察到尿酸适度升高，痛风和肌腱断裂发生率增加。

2020年2月，FDA批准Bempedoic acid用于杂合子型家族性高胆固醇血症或ASCVD患者，在他汀治疗的基础上进一步降低LDL。Bempedoic acid/依折麦布也于同月获得审批。在欧洲，Bempedoic acid被批准广泛用于血脂异常的治疗，并作为他汀相关肌肉症状患者的单药治疗。

2.Inclisiran

Inclisiran是首个小干扰核苷酸（siRNA）药物类的降脂药物，抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）蛋白产生，因此在PCSK9抑制剂的上游起作用。它的一大优势是只需要每年注射两次。

ORION试验评估了Inclisiran的安全性和有效性，在伴或不伴ASCVD并接受最大耐受剂量他汀治疗的患者中，Inclisiran使LDL进一步降低了50％。另外，Inclisiran还显著降低了non-HDL、载脂蛋白B和Lp(a)约25％，与PCSK9抑制剂降低幅度相当。正在进行的ORION-4试验将评估其对临床结局的影响。

在安全性方面，Inclisiran主要与注射相关的不良事件相关，而且多为轻度、非持续性症状。

2020年12月，Inclisiran在欧洲获批上市。2021年第二季度，该药有望获得FDA批准。

3.Evinacumab

Evinacumab-dgnb是抗血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的单克隆抗体，可以综合ANGPTL3，激活脂蛋白和内皮脂肪酶，从而显著降低甘油三酯和LDL水平。

Evinacumab-dgnb首先在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中得到验证，每月皮下注射可使LDL和甘油三酯水平下降近50％。该药用于已经接受高级药物治疗的难治性高胆固醇患者时，也会产生近似的效果。与安慰剂相比，该药的耐受性良好，注射部位反应、关节痛/肌痛和尿路感染的发生率略高。

经过优先审查，Evinacumab-dgnb已于2月11日获得FDA批准用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者。

降甘油三酯药物

REDUCE-IT试验结果进一步支持了降低甘油三酯在CVD防治中的作用，二十碳五烯酸乙酯可降低死亡、非致死性心梗和卒中的复合终点发生率。EVAPORATE试验结果表明，二十碳五烯酸乙酯可使低衰减斑块（LAP）负担轻微减少，具有统计学意义。值得注意是，二十碳五烯酸乙酯的获益不仅归因于甘油三酯水平降低。

1.Volanesorsen

Volanesorsen是一种反义核苷酸药物，能够干扰信使RNA到蛋白质（即ApoC-III，抑制脂蛋白脂肪酶）的翻译，抑制ApoC-III产生，调节甘油三酯水平。

家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者由于脂蛋白脂肪酶缺陷或缺乏，甘油三酯的水平会严重升高。Volanesorsen已在FCS患者中进行了广泛的研究。APPROACH随机试验中，Volanesorsen每1-2周用药一次可使FCS患者的甘油三酯水平降低77％，绝对降低超过1700 mg/dL。33％的Volanesorsen治疗患者出现血小板减少症，部分患者因此退出治疗。

2019年5月，Volanesorsen在欧洲获批用于FCS患者。2018年，由于担心血小板减少症不良事件，FDA未批准该药上市；根据2019年APPROACH试验提供的安全性最新数据，该药在美国的上市或有转机。

2.Pemafibrate

从历史上看，贝特类药物的使用受到偶发脱靶作用（肝肾损伤）的限制。Pemafibrate的选择性更好，是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α受体的强效激动剂，有望实现更显著的甘油三酯水平降低和更少的脱靶效应。

研究显示，Pemafibrate的疗效和耐受性均很好，且不会使肝肾功能恶化。正在进行的PROMINENT试验是一项临床结局试验，预计将于2022年初结束，其结果将决定该药在欧美的批准。

降Lp(a)药物

Lp(a)是ASCVD和主动脉瓣狭窄的危险因素。但是，目前很少有药物能够有效地降低Lp(a)水平，生物疗法正在积极地研发中。

AKCEA-APO（a）-LRx是一种抑制ApoA产生的反义寡核苷酸药物。2期研究显示，每月注射这种药物可使Lp(a)降低70％～80％，耐受性良好，未发现血小板减少症不良反应；3期临床结局试验正在进行中，将于2024年结束。

AMG 890是另一种使用siRNA方法开发Lp(a)药物，每年用药2-4次；其2期疗效试验将于2023年结束。

抗炎药物

除了新的降脂药物之外，未来十年我们还将看到旧的抗炎药物在一级和二级预防中的新应用，以缓解驱动斑块形成的炎症过程。CANTOS试验将白细胞介素1-β抑制剂Canakinumab用于新近发生心肌梗死的患者，首次证实抗炎疗法可以减少ASCVD事件。然而，这种药物也会带来一定的致死性感染风险。制造商并不打算将此药的心血管适应证推向市场。

COLCOT试验纳入近期发生心肌梗死的患者，与安慰剂相比秋水仙碱（0.5 mg/d）治疗后2年内发生缺血性心血管事件的风险降低22％，这主要是由于卒中和心绞痛住院减少所致。最近的数据还支持秋水仙碱治疗慢性冠状动脉疾病。秋水仙碱在临床中已经被广泛应用，其在ASCVD预防中的作用值得持续关注。

减重药物

GLP-1受体激动剂对于糖尿病和非糖尿病人群的一级和二级预防显示出显著的心血管获益。近期发表于N Engl J Med的一项随机试验结果显示，对于BMI＞30 kg/m2、无糖尿病的患者，每周注射一次Semaglutide在68周后可使体重减轻15％，而生活方式干预组体重仅减轻2％。除此之外，Semaglutide组的腰围、血脂、HbA1c和hsCRP水平也降低了，这边减重具有多重心血管获益。

Semaglutide的耐受性良好，部分人有恶心和腹泻，症状较轻，并随着时间推移而改善。FDA将优先审查Semaglutide资料，预计将于2021年5月揭晓结果。

下一个前沿：生物技术

生物技术有望解决难治性血脂异常的问题。我们主要介绍两种有前途的疗法。

1.胆固醇逆向转运：前β-HDL

前β-HDL可清除包括动脉壁在内的组织中的胆固醇和其他脂质并将其运送到肝脏消除。前β-HDL在人体血清内含量很少。2020年12月，FDA批准了一项技术，即血浆脱脂系统（PDS-2），可以将人体内的天然HDL转化为前β-HDL。

在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中已经证实了这种疗法的有效性，每周输注7次的方案可使冠脉斑块（冠脉CTA评价）减少20％。

2.CRISPR-Cas9基因编辑

CRISPR-Cas9技术可能会从根本上改变遗传性血脂异常（如家族性高胆固醇血症）的治疗范式。通过纠正肝细胞内的遗传错误，CRISPR-Cas9治疗可以“一锤定音”，克服长期用药的困扰。CRISPR-Cas9在遗传性血脂异常动物模型中，可以恢复LDL受体功能，其纠正PCSK9和ANGPTL3缺陷的安全性和有效性得到了验证，LDL和甘油三酸酯可降低60％～90％。

CRISPR疗法的未来取决于正在进行的临床试验，以评估其在人体中的安全性。CRISPR引起意外突变的可能性是监管机构的重点关注的问题。CRISPR敲除PCSK9和ANGPTL3的临床试验计划于2023年启动。

结语

新的机制，新的药物，为心血管疾病的防治带来了新的曙光，有望在未来几十年内推动心血管健康的发展。

信源：Novel therapies to know for ASCVD prevention in 2021 and beyond. Healio. March 30, 2021.