一文尽览：2021 SGO 前两日重磅研究进展

编辑：小园XY

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2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于3月19-25日以线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO会议将汇聚妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，展示妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。本文为大家盘点了本次SGO会议前两日口头报告专场的相关重磅研究进展。

2021 SGO 首日口头报告专场重磅研究进展

首个前瞻性研究发现：BRCA逆转突变或是rucaparib原发性耐药机制之一[1]

背景
探索PARP抑制剂对比标准化疗用于复发性卵巢癌的前瞻性研究较少。ARIEL4（NCT02855944）是一项全球性、开放标签、多中心随机对照研究，旨在评估rucaparib对比标准化疗用于未经PARP抑制剂治疗的既往至少接受过两线化疗的、BRCA1/2突变复发性高级别上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者的疗效和安全性。

方法
入组患者按2:1随机分配接受rucaparib（600mg 每日两次）或标准化疗。并根据无铂间期进行分层（≥1~＜6个月为铂耐药；≥6~＜12个月为部分铂敏感；≥12个月为完全铂敏感）。化疗组中铂耐药或部分铂敏感患者每周接受紫杉醇治疗（60-80 mg/m2），完全铂敏感患者接受研究者选择的含铂治疗方案（卡铂或顺铂或含铂双药[卡铂+紫杉醇、卡铂+吉西他滨、顺铂+吉西他滨]）。评估了研究前患者血浆样本的BRCA逆转突变情况。
主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。

结果
入组患者被随机分配至rucaparib组（n=233）或化疗组（n=116）。分别有179例（51.3%）、96例（27.5%）、74例（21.2%）患者为铂耐药、部分铂敏感、完全铂敏感。共23例（6.6%）BRCA逆转突变和1例无BRCA突变患者被排除在疗效分析人群之外。在疗效分析和ITT人群中，rucaparib组的中位PFS均优于化疗组。在BRCA逆转突变患者的探索性分析中，rucaparib组（2.9个月）的中位PFS短于化疗组（5.5个月）（HR=2.769），两组的ORR无明显差异。不良事件与既往研究报道的类似。

结论
Rucaparib对比化疗可明显改善BRCA突变晚期复发性卵巢癌患者的PFS。未发现新的不良事件。这是发现BRCA逆转突变或是rucaparib原发性耐药机制之一的首个前瞻性研究。

强强联合：改善晚期子宫内膜癌患者PFS、OS和ORR[2]

背景
Ib/2期研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗在经治晚期子宫内膜癌中显示出较好的抗肿瘤活性。本次会议中，研究者公布了仑伐替尼+帕博利珠单抗对比研究者选择的治疗方案（TPC）用于晚期子宫内膜癌患者的III期研究结果。

方法
入组患者按1:1随机接受仑伐替尼（20mg PO QD）+帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）治疗或TPC（多柔比星60mg/m2 IV Q3W或紫杉醇 80 mg/m2 IV QW [治疗3周，停药1周]）。符合条件患者至少接受过2次含铂治疗，包括新辅助或辅助治疗。分层因素包括DNA错配修复（MMR）状态。DNA错配修复功能正常（pMMR）患者进一步按ECOG PS评分、地理区域、既往盆腔放疗史进行分层。

主要终点为盲法独立评审中心（BICR）评估的PFS和总生存期（OS）。关键次要终点包括ORR和安全性。

结果
入组的827例（pMMR[n=697]，错配修复缺陷 [dMMR，n=130]）患者被随机分配接受仑伐替尼+帕博利珠单抗（n=411）或TPC（n=416）治疗，截至2020年10月26日，两组的中位随访时间分别为12.2个月和10.7个月，在pMMR人群中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位PFS（6.6个月）明显优于TPC组（3.8个月）（HR=0.60）；在总人群中，前者的中位PFS亦明显优于后者，仑伐替尼+帕博利珠单抗组和TPC组的中位PFS分别为7.2个月和3.8个月（HR=0.56）。

同样，在pMMR人群（17.4个月vs 12.0个月 HR=0.68）和总人群（18.3个月vs 11.4个月 HR=0.62）中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位OS均优于TPC组。pMMR人群（30.3% vs 15.1%）和总人群（31.9% vs 14.7%）中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的ORR也优于TPC组。仑伐替尼+帕博利珠单抗组和TPC组的中位治疗持续时间分别为231天和104.5天。

总体上，两治疗组的任意级别治疗期间不良事件（TEAE）发生率类似。仑伐替尼+帕博利珠单抗组和TPC组3级或以上TEAE发生率分别为89%和73%。

结论
不论MMR状态如何，与化疗相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗可明显改善晚期子宫内膜癌患者的PFS、OS和ORR。仑伐替尼++帕博利珠单抗的安全性与既往研究保持一致。

新药AVB-500+紫杉醇用于高级别浆液性卵巢腺癌，最高ORR达60%[3]

背景
AVB-500是一类Fc融合蛋白首创新药，可结合GAS6配体从而抑制AXL信号通路。GAS6和AXL在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中均高表达。本研究旨在评估AVB-500+脂质体阿霉素（PLD）或紫杉醇的初步抗肿瘤活性，并确定II期研究推荐剂量（RP2D）。

方法
剂量递增队列患者分别接受AVB-500 10mg/kg至20mg/kg（Q2W）+每周紫杉醇治疗（80mg/m2，第1、8、15天）或PLD（40mg/m2，第1天）治疗。评估治疗方案的安全性、药代动力学、药效学和ORR。

结果
共53例铂耐药高级别浆液性卵巢腺癌患者纳入研究。分别有23例和30例患者接受紫杉醇+AVB-500、PLD+AVB-500治疗，无患者发生剂量限制性毒性（DLT）。共53%（28/53）患者发生了3~4级不良事件，未发生5级不良事件。无患者因不良事件停止治疗。紫杉醇+AVB-500、PLD+AVB-500方案的ORR分别为35%（8/23）、15%（4/26）。紫杉醇+AVB-500用于无铂间期（PFI）＞3个月和＜3个月亚组患者的ORR分别为40%和60%。紫杉醇+AVB-500用于未经贝伐珠单抗和经贝伐珠单抗治疗患者亚组的ORR分别为60%和15%。

分析显示，血清AVB-500 C1D15 13.8mg/L为最低有效浓度（MEC）。在接受紫杉醇+ AVB-500治疗的患者中，高MEC组和低MEC组的ORR分别为39%和22%，中位OS分别为10.3个月和6.7个月。此外，基线时血清可溶性AXL/GAS6比率可作为信号通路激活的预测指标。在接受紫杉醇+ AVB-500治疗的患者中，>0.773和＜0.773患者的ORR分别为42.9% 和0%。

结论
AVB-500联合紫杉醇或PLD的安全性和耐受性良好。Ib期研究显示，特别是在C1D15 >13.8mg/L时，AVB+紫杉醇的ORR更高（15mg/kg剂量水平时高度一致）。探索性分析提示，在未接受贝伐珠单抗治疗的患者中，AVB-500联合紫杉醇的的ORR更高。

此外，血清AXL/GAS6比率或可作为信号通路激活的预测因子，或可识别能从紫杉醇+AVB-500治疗中获益更多的患者。研究将进一步评估AVB-500（15 mg/kg Q2W）联合紫杉醇的疗效。

SGO 第二日口头报告专场重磅研究进展

NOVA研究长期随访数据更新[4]

背景
ENGOT-OV16/NOVA研究显示，不论BRCA突变状态和同源重组修复缺陷标志物状态如何，尼拉帕利维持治疗可明显延长铂敏感复发卵巢癌患者的PFS。本次会议进一步更新长期随访安全性和疗效分析结果。

方法
这是一项安慰剂对照随机双盲III期研究，根据BRCA突变状态纳入相应队列。分层因素包括倒数第二次铂类治疗后的PFS（6~12个月或12个月以上）、最后一次铂类治疗后的最佳缓解（完全或部分缓解）和既往是否接受过贝伐珠单抗治疗。入组患者按2:1比例随机分配接受尼拉帕利（300mg QD）或安慰剂。主要终点为BICR评估的PFS，探索性次要终点包括PFS2和OS。

结果
共553例患者纳入NOVA研究，本次分析的中位随访时间为66个月。尼拉帕利治疗期间血液学不良事件主要发生在治疗的第一年：第1年至第2~3年，3级血小板减少发生率由33.8%下降至2.8%，贫血的发生率由25.6%下降至0.7%，中性粒细胞减少发生率由19.3%下降至2.1%。

截止2020年10月，在可评估人群中，安慰剂组分别有46% BRCA突变患者和13% 无BRCA突变患者在疾病进展后接受了后续PARP抑制剂治疗，BRCA突变组和无BRCA突变组的PFS2 HR分别为0.67和0.81。BRCA突变患者中，安慰剂和尼拉帕利组的中位OS分别为43.2个月和45.9个月；无BRCA突变患者中，安慰剂组和尼拉帕利组的中位OS分别为39.1个月和38.5个月。

结论
最终分析的安全性结果支持长期进行尼拉帕利维持治疗。PFS2分析显示，尼拉帕利维持治疗增加了首次进展时间后的生存获益。OS结果无显著性差异，较高的交叉率可能影响了研究结果。临床试验信息：NCT01847274

SOLO1 5年随访数据更新[5]

背景
新诊断晚期卵巢癌患者疾病复发率高，5年生存率为30%~50%。这种情况下的治疗目标是延迟复发、延长生存期以及增加治愈机会。SOLO1研究显示，与安慰剂相比，对一线含铂治疗应答的BRCA1/2突变患者可从奥拉帕利维持治疗中取得PFS获益。中位随访41个月时，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为未达到和13.8 个月（HR=0.30）。本次会议上，研究者公布了中位随访5年的研究结果。

方法
奥拉帕利组和安慰剂组分别纳入260例和131例患者，两组的中位治疗持续时间分别为24.6个月13.9个月，中位随访5年时，奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为56个月和14个月。在高风险亚组中，奥拉帕利组和安慰剂组分别有42%和17%的患者无疾病进展；低风险组中，奥拉帕利组和安慰剂组分别有56%和25%的患者无疾病进展。基线时完全缓解的患者中，疾病复发或死亡风险降低了63%。不良事件与既往研究结果一致。

结论
在新诊断BRCA突变晚期卵巢癌患者中，2年奥拉帕尼维持治疗带来的PFS获益一直维持到治疗结束后。5年后，几乎一半的患者无疾病进展，而安慰剂组只有20%。高风险组和低风险组患者都能取得PFS获益。在一线含铂化疗后完全缓解的患者中，有超过50%的患者在随机分组后5年没有复发。目前，在所有PARP抑制剂中，随访时间最长为5年，没有观察到新的不良事件。

KEYNOTE-158研究公布长期随访结果[6]

背景
KEYNOTE-158（NCT02628067）中期分析显示，帕博利珠单抗在晚期宫颈癌中显示出持久的抗肿瘤活性。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）快速批准了帕博利珠单抗用于化疗后进展的PD-L1阳性晚期宫颈癌。本次会议公布了额外随访17个月的更新结果。

方法
KEYNOTE-158是一项II期篮子研究，旨在评估帕博利珠单抗在各瘤种的疗效。宫颈癌患者的关键入组标准包括组织学或细胞学确认的宫颈癌、1线以上标准治疗后进展或不耐受、ECOG PS评分为0或1。患者每3周接受200 mg帕博利珠单抗治疗，持续2年或直至疾病进展、或出现无法耐受的毒性、或患者决定退出。1年内每9周进行1次影像学检查，1年后每12周进行1次影像学检查。主要终点是ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

结果
共98例患者纳入研究，中位年龄为46岁，65.3%患者ECOG PS评分为1，94.9%患者为M1期疾病，83.7%患者为PD-L1阳性。2019年6月27日数据截止时，中位随访时间为36.9个月，更新结果显示，2例部分缓解患者转为完全缓解，另有2例患者部分缓解，共5例患者完全缓解，9例患者部分缓解，ORR为14.3%。共16例患者达到疾病稳定，疾病控制率为30.6%。

14例缓解者均为PD-L1阳性。因此，PD-L1阳性患者的ORR为17.1%，PD-L1阴性患者的ORR为0。24个月以上随访时，14例缓解者中有7例患者仍在缓解。中位DOR未达到。中位PFS和中位OS分别为2.1个月和9.3个月。

治疗相关不良事件发生率为65.3%，最常见的为甲状腺功能减退(11.2%)、疲劳(11.2%)和食欲减退(9.2%)。12.2%的患者发生3~4级治疗相关不良事件，无5级不良事件发生。

结论
额外随访17个月结果显示，帕博利珠单抗仍可为晚期宫颈癌患者带来持久的抗肿瘤活性，安全性可控。

中国之声CLAP二次分析结果：TMB联合PD-L1表达可预测免疫+靶向治疗疗效[7]

背景
CLAP研究是一项多中心、开放标签、II期单臂临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于转移性或复发性宫颈癌的疗效和安全性。本次会议上，中山大学肿瘤防治中心黄欣、蓝春燕教授团队公布了CLAP研究二次分析数据。
方法
对32例活检或手术样本进行第二代测序，检测425例癌症相关基因，以评估体细胞突变和肿瘤突变负荷（TMB）对免疫联合治疗ORR、PFS和OS的预测作用。

结果
与CLAP研究总人群结果类似，本队列患者的ORR为65.6%，中位PFS和OS尚未达到。与既往报道一致32例，患者中突变频率前五的基因分别为PIK3CA（43.8%）、STK11（25%）、FBXW7（15.6%）、PTEN（15.6%）和TP53(15.6%)。68.75%的患者检测到PI3K-AKT通路基因突变，其中PIK3CA突变多见于宫颈鳞癌患者(57.1% vs18.2%,P=0.03)。
研究发现，PIK3CA、PTEN、ERBB3基因突变与接受该疗法的患者PFS获益显著相关(P<0.05), 其中PIK3CA(PFS HR=0.33, P=0.05; OS HR=0.23, P=0.04)和PTEN(PFS HR=3.71e-09, P=0.05; OS HR=3.64e-09, P=0.08)突变患者PFS和OS优于野生型患者。相反，ERBB3突变(PFS HR=34.9, P<0.001; OS HR=19.8, P<0.001)则与预后较差相关。进一步研究发现，与PIK3CA或PTEN单基因突变相比，PI3K-AKT通路基因突变对PFS具有更好的预测作用(PFS HR=0.33, P=0.03; OS HR=0.25, P=0.02)。通过TCGA数据库验证发现，PI3K-AKT信号通路基因的改变与宫颈癌患者PFS有关。

此外，TMB-H(TMB≥5mut/Mb)患者的PFS(HR=0.26, P<0.01)和OS(HR=0.31, P=0.05)显著延长。TMB联合PD-L1表达对患者免疫治疗疗效具有更好的预测作用。TMB-H且PD-L1阳性患者ORR高达81.3%，而TMB-L且PD-L1阴性患者仅为25%(P<0.05)。

结论
研究显示，PIK3CA突变、PTEN突变、ERBB3突变、PI3K通路相关基因和TMB可能是预测宫颈癌免疫联合治疗疗效的新型生物标志物，研究结果为晚期宫颈癌免疫治疗疗效的预测提供了更多的信息。

ORZORA：奥拉帕利维持治疗同样可为体细胞BRCA突变患者带来PFS获益[8]

背景
III期SOLO2研究显示，与安慰剂相比，奥拉帕利二线维持治疗可为铂敏感复发、胚系BRCA（gBRCA）突变的卵巢癌患者带来明显PFS获益。奥拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为19.1个月和5.5个月。但是，奥拉帕利在体细胞BRCA（sBRCA）突变患者中的前瞻性数据很少。ORZORA（NCT02476968）是一项开放标签、多中心单臂研究，旨在评估奥拉帕利二线维持治疗在sBRCA或gBRCA突变患者中的疗效。

方法
经中心评估的sBRCA或gBRCA患者纳入研究，患者均接受奥拉帕利维持治疗（400mg bid）直至疾病进展。共同终点为BRCA突变队列和sBRCA突变队列的PFS（研究者评估）。次要终点包括PFS2和耐受性。

结果
共181例患者纳入研究（BRCA突变 n = 145 [sBRCA n = 55; gBRCA n = 87]; HRR突变 n = 33）。sBRCA或gBRCA队列的患者特征均衡可比。2020年4月17日数据截止时，中位随访时间为22.3个月，BRCA突变队列、sBRCA突变队列、gBRCA突变队列、HRR突变队列的中位PFS类似。BRCA突变队列的中位PFS2为30.9个月。最常见的不良事件为恶心(54%)、疲劳(43%)、贫血(42%)和呕吐(28%)。25%和35%的患者分别发生严重和3级或以上(贫血16%)不良事件。

论
不论sBRCA突变还是gBRCA突变，奥拉帕利维持治疗可带来相当的PFS获益，在非BRCA突变HRR突变患者中，奥拉帕利也显示出抗肿瘤活性。结果表明，除gBRCA突变患者外，铂敏感复发卵巢癌患者可从奥拉帕尼维持性治疗中获益。

参考文献：1. Rucaparib versus chemotherapy in patients with advanced, relapsed ovarian cancer and a deleterious BRCA mutation: Efficacy and safety from ARIEL4, a randomized phase III study. abstract 114792. A multicenter, open-label, randomized, phase III study to compare the efficacy and safety oflenvatinibin combination with pembrolizumab versus treatment of physician's choice in patients with advanced endometrial cance. Abstract 11512.3.Phase I study of GAS6/AXL inhibitor (AVB-500) in recurrent, platinum-resistant ovarian carcinoma. Abstract 113134.Long-term safety and secondary efficacy endpoints in the ENGOT-OV16/NOVA phase III trial of niraparib in recurrent ovarian cancer.Abstract 111395. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer and a BRCA mutation: 5-year follow-up from SOLO1. Abstract 105206. Abstract 10440.Pembrolizumab treatment of advanced cervical cancer: Updated results from the phase II KEYNOTE-158 study7. Genomic profiling of advanced cervical cancer to predict response to PD-1 inhibitor combination therapy: A secondary analysis of the CLAP trial. Abstract 108828. ORZORA: Maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Outcomes by somatic and germline <em>BRCA</em> and other homologous recombination repair gene mutation status. Abstract 10503