2021 EBMT丨ZUMA-2研究：KTE-X19治疗R/R MCL，获益持久且多点有效

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ZUMA-2研究是一项II期研究，旨在评价KTE-X19（一种自体抗CD19嵌合抗原受体[CAR]T细胞疗法）在既往1-5种治疗（包括Bruton酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]）后，发展为复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效。既往报道的主要分析显示，中位随访12.3个月时，客观缓解率（ORR）高达93%（完全缓解[CR]率为67%）。在2021年第47届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT 2021）上，研究者们公布了ZUMA-2研究中随访≥1年的所有患者的结果，同时根据MCL形态学和既往BTKi暴露（伊布替尼和/或acalabrutinib）等列出了各个亚组的临床结局。医脉通现将ZUMA-2研究最新结果整理如下。

OS19-4：1年随访，持久有效、安全可靠

1年随访的主要终点是由独立审查委员会根据Lugano分类评估的ORR。共60例患者疗效可评价，所有68例患者的安全性可评价。

截至2019年12月31日，如下图所示，ORR为92%（95%CI，41.6-97.2），CR率为67%（95%CI，53.3-78.3）。

48%的疗效可评价患者在数据截止时，缓解仍持续。缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的中位数均未达到（见下图）。15个月估计的DOR、PFS率及OS率分别为58.6%、59.2%和76.0%。达到CR的患者中位PFS未达到（15个月率，75.1%[95%CI，56.8-86.5]），达到部分缓解患者的中位PFS为3.1个月（95%CI，2.3-5.2），无应答患者的中位PFS为1.1个月（95%CI，0.9-3.0）。

常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（85%）、血小板减少症（53%）、贫血（53%）和感染（34%）。60%的患者在输注后≥30天报告≥3级血细胞减少。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为15%，31%的患者报告了≥3级神经系统事件（NE）。未发生5级CRS事件或NE，也未发生新的5级事件。

实现对KTE-X19的应答需要CAR-T细胞的稳健扩增。研究观察到，与无应答患者相比，在12个月时持续缓解或12个月时复发的患者中，CAR-T细胞扩增的峰值/曲线下面积更高（见下图）。目前正在进行其他机制研究，以进一步了解观察到的药代动力学与缓解和持久性之间的关系。

在57例有可用数据的疗效可评价患者中，84%在基线时可检测到B细胞。在12个月时持续缓解的患者中，B细胞的恢复随时间增加，基因标记的CAR-T细胞随时间减少（见下图）。

ZUMA-2研究的1年随访结果继续表明，KTE-X19治疗R/R MCL具有显著临床获益，大多数患者达到持久CR。安全性仍然可控，未报告新的安全性信号。

OS3-3：不同形态、不同药物暴露，均可从KTE-X19治疗中获益

亚组分析报告比较了ZUMA-2研究中，各个患者亚组（根据MCL形态学、既往BTKi暴露和其他治疗前因素等特征定义）对KTE-X19的药理学特征和临床结局（数据截止日期：2019年7月24日）。

药理学和药效学特征

在不同MCL形态和既往BTKi暴露的亚组中，预处理患者特征和产品特征在很大程度上相当。

如下图所示，不同MCL形态患者的药理/药效学大体相似，但部分仍存在一些差异，如干扰素（IFN）-α、CXCL10。

既往接受过伊布替尼治疗的患者表现出CAR-T细胞扩增以及循环炎性细胞因子和趋化因子相对增加的趋势。既往接受acalabrutinib治疗的患者表现出CAR-T细胞扩增和循环T1相关细胞因子和趋化因子降低的趋势（见下图）。

疗效/安全性

不同MCL形态学和既往BTKi暴露的各个亚组，对KTE-X19的缓解率均较高（见下图），而且生存情况也均较优。

安全性方面，在不同MCL形态学中，≥3级CRS/ NE的发生率如下：经典型，15%/38%；母细胞样，6%/8%；多形性，25%/50%。在不同既往BTKi暴露亚组中，≥3级CRS/NE的发生率如下：伊布替尼，17%/31%；acalabrutinib，10%/10%；两者均有，0/67%。既往未接受过伊布替尼治疗的患者中≥3级NE和CRS的发生率有降低趋势。

按MCL形态学分类或既往BTKi暴露来看，尽管各个亚组之间有一些药理差异，但所有亚组均从KTE-X19治疗中获益，缓解率较高，且CRS和NE的发生率大体相当。

参考来源：

1. M.L. Wang, J. Munoz, A. Goy,et al. ONE-YEAR FOLLOW-UP OF ZUMA-2, THE MULTICENTER, REGISTRATIONAL STUDY OF KTE-X19 IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY （R/R） MANTLE CELL LYMPHOMA （MCL）. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS19-4.

2. M.L. Wang, J. Munoz, A. Goy,et al. PHARMACOLOGY AND EFFICACY OF KTE-X19 BY PRIOR BRUTON TYROSINE KINASE INHIBITOR EXPOSURE OR MANTLE CELL LYMPHOMA （MCL） MORPHOLOGY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MCL IN ZUMA-2. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS3-3.