2021-03-18 00:00:00来源：医脉通阅读：23次
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三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌，占所有乳腺癌患者的15％-20％，这类乳腺癌的恶性程度高、肿瘤侵袭性强、预后较差。转移性TNBC（mTNBC）的治疗通常以化疗为主，但患者生存获益有限。
多种实体瘤的临床研究均证实免疫治疗可有效延长患者生存，这种治疗方式也有望为TNBC患者提供更多的治疗选择。与其他亚型的乳腺癌相比，TNBC免疫原性更强，如肿瘤突变负荷大、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)更多、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达水平更高，提示TNBC更有可能从免疫治疗中获益。
TNBC免疫治疗的大幕徐徐拉开，近年来已开展了多项TNBC免疫治疗相关的研究。PD-1/PD-L1在TNBC免疫治疗的探索已初露曙光，逐渐成为早期TNBC新辅助/辅助治疗和mTNBC一线治疗的重要方案。
早期TNBC
新辅助治疗
病理学完全缓解（pCR）与TNBC新辅助治疗结局相关。在新辅助治疗后，达到pCR的TNBC患者临床获益明显。以紫杉醇和蒽环类为基础的新辅助治疗方案的pCR率为40%，添加铂类药物可使pCR率提高到50%-55%。个体患者数据的荟萃分析显示，新辅助化疗后pCR率提高与长期无事件生存（EFS）和总生存（OS）的获益增加有关。
Ib期临床试验KEYNOTE-173研究评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗在TNBC新辅助治疗中的安全性和初步抗肿瘤活性。结果显示，无论是否联合卡铂，帕博利珠单抗新辅助治疗对局部晚期TNBC患者都具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且不会增加严重毒性作用。
II期临床试验I-SPY2研究证实，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合新辅助化疗可明显改善TNBC患者的pCR率。
KEYNOTE-522是一项探索帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗的治疗方案对早期TNBC患者治疗疗效的Ⅲ期临床研究。结果显示，无论是在总体人群还是PD-L1+/-人群，含铂化疗联合帕博利珠单抗新辅助方案较化疗能够显著提高pCR率。在帕博利珠单抗新辅助治疗后的辅助治疗阶段，继续使用帕博利珠单抗较安慰剂能够提高EFS率。
然而在III期临床试验NeoTRIPaPDL1研究中，与单用新辅助化疗相比，在新辅助化疗的基础上加入PD-L1抑制剂阿替利珠单抗未能显著提高TNBC患者的pCR率。
“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，2020年IMpassion031研究结果重磅出炉，力证阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的优势。该研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。结果显示，意向性治疗（ITT）人群中阿替利珠单抗联合化疗组较对照组pCR率提高了16.5%（57.6% VS 41.1%，P=0.0044），PD-L1阳性患者与ITT人群pCR获益一致（68.8% vs 49.3%，P=0.021）；即使是PD-L1阴性患者，其pCR率仍然有获益的趋势（47.7% vs 34.4%）。
阿替利珠单抗在IMpassion031研究和NeoTRIPaPDL1研究中取得了不同的结果，究其原因可能与入组人群病理特征、PD-L1检测手段以及配伍方案等因素有关。总而言之，KEYNOTE-522研究和IMpassion 031研究证实了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的价值。
辅助治疗
帕博利珠单抗在早期TNBC辅助治疗中的作用已在KEYNOTE-522研究中得到初步验证。目前辅助治疗领域正在进行的临床研究包括SWOG S1418/NRG BR006(NCT02954874)研究、IMpassion030(NCT03498716)研究等。
晚期或转移性TNBC
免疫单药
PCD4989g是一项小样本量Ⅰ期单臂临床研究,旨在评估阿替利珠单抗在晚期或转移性实体瘤和血液肿瘤中的安全性和抗肿瘤活性。结果表明，对于晚期或转移性TNBC患者，阿替利珠单抗单药一线治疗耐受性良好、临床获益持久，尤其是对于肿瘤免疫细胞浸润较高的患者。
KEYNOTE-012研究是一项多中心、非随机Ib期研究，旨在评估帕博利珠单抗单药治疗晚期PD-L1阳性TNBC、晚期胃癌、晚期膀胱上皮癌和晚期头颈部癌症患者的安全性及抗肿瘤活性。结果显示，在27例疗效可评估的TNBC患者中，客观缓解率（ORR）为18.5%，包括1例（3.7%）完全缓解和4例（14.8%）部分缓解。中位无进展生存期（PFS）和中位OS分别为1.9个月和11.2个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括关节痛、疲劳、肌痛和恶心等。
II期临床试验KEYNOTE-086研究进一步评估了帕博利珠单抗单药治疗mTNBC患者的疗效和安全性。结果显示，A队列（帕博利珠单抗单药治疗经治的mTNBC患者）的ORR仅为5.3%。B队列（帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性mTNBC患者）的ORR达到21.4%。两队列中位PFS和中位OS分别为2.1个月和18.0个月。最常见的TRAE包括疲劳、恶心和腹泻。
然而遗憾的是，在随机III期临床试验KEYNOTE-119研究中，与单药化疗相比，在先前接受过治疗的mTNBC患者中，帕博利珠单抗单药治疗并未显著改善ORR、PFS以及OS。但在这些疗效终点中，随着肿瘤PD-L1表达增加，帕博利珠单抗治疗效果的改善得以维持。
免疫联合
免疫单药治疗在TNBC中的探索结果并不令人满意，而将免疫检查点抑制剂与更多治疗手段的联合是值得关注的治疗思路。
GP28328 (NCT01633970)是一项探索阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在晚期TNBC中的安全性和疗效的多中心Ib期临床研究。结果显示，总体人群ORR为39%，接受一线治疗的患者和PD-L1阳性的患者可获得更高的ORR（无统计学意义）。总体人群中位PFS和中位OS分别为5.5个月和14.7个月。73%的患者出现3~4级AE，主要为中性粒细胞减少、疲劳、脱发和腹泻。该研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇具有可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗肿瘤活性。
IMpassion130研究是首个免疫治疗在晚期TNBC的Ⅲ期临床研究中取得阳性结果的临床试验。该研究旨在评估阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇对比安慰剂+白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC患者的疗效与安全性。结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗组对比安慰剂组PFS显著延长，两组中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（P=0.0025）；尤其在PD-L1阳性患者中，两组中位PFS分别为7.5个月和5.0个月（P<0.0001），提示PD-L1阳性患者从阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇方案中的获益更大。OS数据方面，在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗组的中位OS为25个月，较安慰剂组（中位OS为18个月）达到了7个月的显著改善，且安全性可控。
IMpassion131研究是一项评估阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC的国际多中心III期临床试验。研究设计基本与IMpassion 130研究类似，主要区别在于化疗药物的不同，一个是白蛋白紫杉醇，另一个是紫杉醇。与IMpassion130研究不同的是，IMpassion131研究未能获得预期结果：与安慰剂组相比，阿替利珠单抗组未能显著改善PFS；此外，无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中，中期OS结果都更支持紫杉醇和安慰剂的组合。这也提示我们，TNBC群体存在较大的异质性，免疫治疗联合化疗仍面临很多挑战，如何选择免疫治疗的最佳联合拍档和优势获益人群，还值得我们进一步探索。
KEYNOTE -355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗用于初治的局部复发不可手术或转移性TNBC的疗效和安全性，该研究也到达了主要研究终点。结果显示，对于PD-L1阳性[综合阳性评分(CPS)≥10]的人群，帕博利珠单抗组PFS显著延长（9.7 vs 5.6个月, P=0.0012）；而对于CPS≥1的人群，帕博利珠单抗组的PFS虽有延长（7.6 vs 5.6个月），但未达统计学差异。根据CPS的界值不同，亚组分析还发现，帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥20的人群中获益最为显著，其他依次为CPS≥10的人群和CPS≥1的人群。帕博利珠单抗+化疗组耐受性良好，没有发现新的安全性问题。
除了与化疗同步联合之外，其他的免疫联合治疗方式也值得探索。II期 TOPACIO试验旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利联合帕博利珠单抗在晚期或转移性TNBC中的疗效和安全性。结果显示，在47例疗效可评估的患者中，10例患者达到客观缓解（21％; 90％CI，12％-33％），23例患者获得疾病控制（49％; 90％CI，36％-62％）。≥3级TRAE主要为贫血、血小板减少症和疲劳。无论BRCA突变状态如何，尼拉帕利联合帕博利珠单抗在晚期或转移性TNBC患者中均显示出有潜力的抗肿瘤活性，且具有较好的安全性。
II期COLET研究探索了MEK抑制剂cobimetinib联合阿替利珠单抗和紫杉烷的三药方案一线治疗局部晚期或转移性TNBC患者的疗效和安全性。结果显示，该三联方案仅表现出适度的临床缓解，且在PD-L1阳性人群中更明显。Cobimetinib联合阿替利珠单抗和紫杉醇组的ORR为34.4％；cobimetinib联合阿替利珠单抗和白蛋白紫杉醇组的ORR为29.0％；两组中位PFS分别为3.8个月和7.0个月。
目前乳腺癌疫苗联合PD-1 / L1抑制剂的多项临床试验也正在招募TNBC患者，例如PVX-410疫苗（NCT03362060，NCT02826434），叶酸受体α疫苗（NCT03012100）和新肿瘤抗原疫苗（NCT03199040，NCT03606967）。此外，免疫抑制剂联合溶瘤病毒（NCT03004183）和过继细胞疗法（TIL转移和CAR-T）的一些研究（NCT04111510，NCT02792114）也正在开展中。
免疫检查点抑制剂的应用开创了TNBC治疗的新纪元，我们对此寄予厚望，但同时我们也要清醒地认识到，还有许多问题悬而未决。进一步了解肿瘤与人体免疫系统之间的相互作用，有助于探索更加有效的针对TNBC的免疫治疗方案，从未使TNBC的治疗迎来新的突破。
参考文献：
[1]Kwapisz D . Pembrolizumab and atezolizumab in triple-negative breast cancer[J]. Cancer Immunology and Immunotherapy, 2020(Suppl 5):1-11.