国际视角 | Mark A. Schroeder教授解析GVHD三大研究进展

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异基因造血干细胞移植（alloSCT）广泛应用于血液系统疾病的治疗，甚至是某些疾病唯一的治愈方法。移植物抗宿主病（GVHD）是移植后最主要的并发症，也是引起移植后死亡的主要原因，因此，防治GVHD对保证移植成功及移植后长期生存有极为重要的意义。近日，圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科副教授Mark A. Schroeder博士精选了3篇在2020年美国血液学会年会（ASH 2020）上报告的GVHD相关研究进展，并对研究结果进行了解析。

慢性GVHD的治疗进展

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是alloSCT后受者远期死亡的主要原因，其一线治疗药物为糖皮质激素。alloSCT后，多达70％的患者会发生cGVHD，其中约50％的患者对糖皮质激素标准治疗有反应。2017年，基于在患有严重口腔和皮肤cGVHD的患者中进行的PCYC-1129-CA（NCT02195869）II期研究结果，伊布替尼被FDA批准用于糖皮质激素耐药cGVHD的二线治疗。但目前，由于缺乏大型随机III期研究，糖皮质激素耐药cGVHD尚无标准二线治疗方法。因此，糖皮质激素治疗失败的cGVHD患者缺乏有效的治疗选择。

➤REACH3研究

Zeiser及其同事在ASH 2020年会上报告了JAK抑制剂芦可替尼 vs 最佳可及治疗（BAT）的随机III期REACH3研究的结果，该研究纳入329例≥12岁的重度糖皮质激素耐药或糖皮质激素依赖cGVHD，且造血干细胞移植后髓系和血小板植入的患者。患者被随机分为两组，接受芦可替尼/BAT+糖皮质激素±钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗。主要终点为6个月时的总缓解率（ORR），次要终点包括6个月时的无失败生存率（FFS）以及改良的Lee症状评分（mLSS）。

芦可替尼组的6个月ORR为49.7％，而BAT组为25.6％（优势比[OR]：2.99；P<0.001），其中大多数患者为部分缓解（PR；43.0％ vs 22.6％）。BAT组的中位缓解持续时间（DOR）为6.24个月，而芦可替尼组的中位DOR未达到。芦可替尼组与BAT组的最佳ORR分别为76.4％和60.4％（OR：2.15）。芦可替尼组的中位FFS显著长于BAT组（未达到 vs 5.7个月；HR，0.370[95％CI，0.268-0.510]；P<0.0001），mLSS缓解率显著高于BAT组（24.2％ vs 11.0％；OR，2.62；P=0.0011）。

芦可替尼的安全性与既往在急性GVHD中的报道相似。在REACH3研究中，芦可替尼组和BAT组分别有37.6%和16.5%的患者因AE调整用药剂量，16.4%和7.0%的患者因AE停药。在芦可替尼组与BAT组中，最常见的血液学不良事件（≥15％）为贫血（29.1％ vs 12.7％）和血小板减少（21.2% vs 14.6%）。Schroeder博士指出，与BAT组相比，芦可替尼组真菌感染的发生率更高（11.5％ vs 5.7％），因此，对于接受芦可替尼治疗的患者，应密切监测真菌感染情况，并在开始治疗之前考虑预防真菌感染。

Schroeder博士表示，REACH3研究是首个成功治疗糖皮质激素治疗失败的cGVHD患者的随机对照研究，研究结果表明，芦可替尼在糖皮质激素治疗失败的cGVHD患者中的疗效优于最佳可及治疗，实现了更高的ORR、更长的FFS与更优的症状改善，而且安全性符合预期。

➤ROCKstar研究

口服选择性ROCK2抑制剂belumosudil（KD025）治疗cGVHD的关键临床试验（ROCKstar研究）的结果也在ASH 2020上公布，该研究是一项正在进行中的随机、多中心、开放标签II期研究，纳入了132例≥12岁、alloSCT后诊断为cGVHD且既往接受过2-5次治疗的患者。入组患者的中位年龄为56岁，中位既往治疗线数为3，67％的患者为重度cGVHD。约50％的患者至少有4个受累器官，其中大多数患者对最后一线治疗耐药。

入组患者随机分配，分别接受belumosudil每日一次200mg（200mg QD）或每日2次200mg（200mg BID）治疗。主要终点是6个月时的ORR；次要终点包括安全性、DOR、Lee症状评分和生存率。

6个月时，两个剂量组的ORR相当：分别为73％（QD）和77％（BID），Lee症状评分缓解率分别为42％和36％。中位达缓解时间为4周，中位DOR为50周。既往伊布替尼治疗失败的患者中有78％（n=74）、既往接受过芦可替尼治疗的患者中有68％（n=38）对belumosudil治疗有反应。

belumosudil的安全性是可接受的，并且与预期相符。发生率≥20％的不良事件包括疲劳（38％）、腹泻（33％）、恶心（31％）、咳嗽（28％）和上呼吸道感染（27％）。发生率≥5％的≥3级不良事件包括肺炎（n=10）、高血压（n=8）和高血糖（n=6）。2例患者发生了EB病毒和巨细胞病毒的再激活。67％（n=89）的患者发生了药物相关不良事件，5％（n=7）为严重不良事件。

研究中共有8例死亡（两个给药方案各有4例）。QD组的死亡归因于吸入性肺炎、咯血、多器官功能障碍综合征/败血性休克或急性髓系白血病复发（各1例）。BID组的死亡归因于心脏骤停（n=2）、感染（n=1）或呼吸衰竭（n=1）。

Schroeder博士指出，在ROCKstar研究中，belumosudil在既往2-5线治疗的cGVHD患者中表现出了具有临床意义的疗效，其安全性与既往报道一致。在所有关键亚组和所有受累器官系统（包括纤维化疾病）中，超过70％的患者获得了缓解（见下图）。而且，belumosudil对既往伊布替尼治疗失败的患者和既往接受过芦可替尼治疗的患者也有效。另外，生存分析结果也非常令人鼓舞，12个月FFS为58％，中位DOR为50周。

GVHD预防的研究进展

急性GVHD（aGVHD）是alloSCT后的常见并发症，JAK抑制剂芦可替尼已被美国FDA批准用于糖皮质激素耐药aGVHD的治疗。但是，JAK抑制剂能否用于GVHD的预防，目前还尚未可知。尽管早期使用JAK抑制剂是可行的，但主要的问题在于alloSCT后干细胞再生的脱靶效应。ASH 2020上有2项研究探讨了这个问题，Schroeder博士主要介绍了两者中较大宗的研究——GRAVITAS‑119研究：评估了itacitinib（一种新型选择性JAK1抑制剂）用于预防aGVHD的疗效。

➤GRAVITAS‑119研究

GRAVITAS‑119研究是一项单臂、开放标签I期临床试验，招募了65例≥18岁、适合进行减低强度预处理和/或alloSCT的血液系统恶性肿瘤患者。入组患者接受Itacitinib（200 mg，QD）+他克莫司（Tac）/甲氨蝶呤（MTX）或环孢素A（CsA）/霉酚酸酯（MMF）±抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，移植后第90天，Itacitinib剂量降低至100 mg，持续90天，随后逐渐减量（如下图）。对患者的GVHD和OS进行6个月随访。主要终点是第28天患者的血液学恢复率，定义为连续3次绝对中性粒细胞计数（ANC）≥500/mm³，血小板计数≥20,000/mm³且前3天无血小板输注。次要终点包括无GVHD-无复发生存率（GRFS）、移植相关死亡率、OS、aGVHD和cGVHD以及安全性。

第28天时，约98.5％的患者实现了ANC和血小板的恢复，并且所有患者在第31天都获得了血液学恢复。ANC恢复的中位时间为17天，血小板恢复的中位时间为14天。

如下表所示，在减低强度预处理患者中，III/IV级aGVHD的发生率较低，在ATG组和无ATG组中约为5％。在12个月时，ATG组和无ATG组的中重度cGVHD发生率分别为10.4％和31.3％，GRFS率分别为60.9％和23.1％，两组的12个月OS估计值相当（82.6％ vs 74.3％）。Schroeder博士指出，由于研究样本数量少，需要谨慎解读研究结果，但12个月的复发或进展率似乎不受影响。

在安全性方面，最常见的≥3级血液学不良事件包括血小板减少症（49.3％）、贫血（29.2％）和血细胞计数降低（29.2％），有8例（12.3％）患者发展为≥3级发热性中性粒细胞减少症。最常见的≥3级非血液学不良事件包括腹泻（15.4％）、高血压（13.8％）和高甘油三酯血症（12.3％）。23.1％的患者因不良事件进行剂量调整或停药。

Schroeder博士提到，REACH3研究中在alloSCT后使用JAK抑制剂会导致感染的风险增加，但是在这项小型研究中，Itacitinib治疗后病毒、细菌或真菌感染的风险似乎并未增加。尽管如此，在ATG组和无ATG组患者中均观察到了所有级别的巨细胞病毒感染。

在这项研究中，有2例患者发生继发性移植失败，不得不进行第二次移植：1例骨髓增生异常综合征患者接受了8/8相合的无关供体移植，1例急性淋巴母细胞淋巴瘤患者接受了8/8相合的相关供体移植。

GRAVITAS-119研究结果表明，在减低强度预处理alloSCT后，可以安全地使用JAK1抑制剂Itacitinib联合以钙调磷酸酶抑制剂为基础的方案进行GVHD的预防。尽管患者数量少，但是研究的初步数据提示，移植后第180天重度aGVHD的发生率（约5％）可能降低。Schroeder博士指出，尽管降低了无关供体移植的预处理强度，但令人担忧的是，仍有2例患者发生继发性移植失败，这还需要进一步的随访评估。

参考来源：https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/hematology-2020/clinicalthought/nonmalignant/page-1