当AOSD合并MAS时，大剂量阿那白滞素是否可用？ | 病例分享

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病例展示

入院记录

女性患者，30岁，因出现严重的全身炎症入院，原因不明。除房颤射频消融术外，既往病史可忽略不计。

入院前几天，患者突发高热(40-41°C)，伴头痛、全身不适、喉咙痛、关节痛和肌痛。随后几天反复发热，下午和晚上体温最高，并伴发短暂的斑丘疹样皮损。

体格检查：肩、手腕和膝关节腱鞘炎、肝脾肿大、全身水肿。

实验室检查：血清铁蛋白水平较高(>63000 ng/ml)；C反应蛋白(CRP)水平明显升高(200 mg/l)；乳酸脱氢酶(LDH) >5000 U/l；天冬氨酸转氨酶(AST) >600 U/l；丙氨酸转氨酶>200 U/l；血小板减少(50000 × 103/mm3)；白细胞计数正常/略低；淋巴细胞减少；贫血；低白蛋白血症(无蛋白尿)；自身免疫抗体检测为阴性。

超声及CT检查：肝脾肿大、胸膜炎、无任何恶性肿瘤征象。

骨髓活检：巨噬细胞吞噬血细胞。

诊断：成人Still病(AOSD)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)。

治疗过程

➤恶化

入院后立即给予1g/d的甲基强的松龙(MP)，3天后，将剂量改为1 mg/kg/d 。然而，几天后，患者发热、皮疹、关节和肌肉疼痛等症状复发，炎症恶化。

➤好转

再次给予大剂量MP，并开始用标准剂量(100 mg/d)的阿那白滞素注射液阻断IL-1受体，治疗效果明显：发热、皮疹、疼痛迅速消失，全身炎症和细胞溶解明显减轻。

➤再度恶化

阿那白滞素联合MP(2 mg/kg/d)治疗几天后，患者病情再度恶化：血清铁蛋白水平再次升高、细胞溶解和3系细胞减少。遂给予环孢素A (CyA)联合免疫球蛋白、阿那白滞素及大剂量MP，病情并无缓解。复查骨髓活检，显示吞噬现象活跃。

随后，除了阿那白滞素、CyA和大剂量MP外，开始使用依托泊苷。但患者的临床症状仍继续恶化：发热、神志不清、高铁蛋白血症(>79,000 ng/ml)。依托泊苷应用3个周期后停用。

➤进而好转

MP增量到2.5 mg/kg/d, 继续联用阿那白滞素和CyA。患者的临床和神经系统症状缓慢改善，但仍持续发热，并伴重度细胞溶解和高铁蛋白血症。

➤病危

患者出现耐药，鉴于抗IL-6单抗治疗难治性AOSD的疗效，开始给予患者静脉注射托珠单抗(8 mg/kg)，停用阿那白滞素。随后3天内，患者病情急剧危重，与入院时相当。

➤稍稍好转

考虑到之前阿那白滞素的治疗有效，所以继续使用，并增加剂量(100mg，bid)。此外，持续使用大剂量MP和CyA。几天内，患者病情稍有好转，但只有部分实验室检查结果改善。因此，阿那白滞素再度增量(300mg /d)。骨髓活检(第三次)和肝活检符合活动性吞噬，无淋巴组织增生或肝脏疾病的征象。

➤转危为安

随后一周内，患者的发热、关节和皮肤症状持续缓解，实验室检查结果缓慢改善。阿那白滞素剂量降至200 mg/d，并开始减少MP剂量。

➤意外事件

在逐渐减少免疫抑制治疗的1周后，患者发生自发性子宫出血，经治疗，已痊愈。作者认为，这一事件可能与使用高剂量的激素和MAS的持续活跃有关。

➤最终康复

作者表示，当患者的血清铁蛋白水平持续低于10,000 ng/ml时，阿那白滞素将减量至100 mg/d，并在之后继续减量。在出现症状7个月后，患者的病情终于得到明显缓解：全身和关节症状完全缓解，血清铁蛋白和实验室检查表现正常。MP和CyA逐渐减量并停用，同时口服甲氨蝶呤(MTX)进行维持治疗。

目前，在初次发病12个月后，患者的临床症状或实验室体征没有再次出现，阿那白滞素和MTX治疗已实现持续缓解（表1）。

表1  患者接受的治疗及症状

病例回顾与启示

病例患者为AOSD合并MAS，在治疗中，使用了高剂量糖皮质激素、阿那白滞素（标准剂量）、环孢素A等药物。患者病情严重，发病2个月后，仍处于危重状态。最终，大剂量阿那白滞素发挥了巨大作用，患者转危为安。

IL-1受体拮抗剂的成功

在整个治疗过程中，阿那白滞素是一大助力。但是，在疾病早期，IL-1阻断治疗1~2天后即可看到患者病情的明显改善；在疾病后期，治疗持续4周后，病情才有明显的改善。可见，药物应用时机可影响疗效。并且，现有共识指南指出，系统性AOSD的一线生物治疗是尽早使用IL-1受体拮抗剂，而在AOSD相关性MAS的治疗中，IL-1抑制剂也可作为一线治疗。由此推测，尽早使用阿那白滞素，患者获益可能更多。

阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂。虽然缺少III期试验，但它已广泛用于治疗AOSD和MAS。其标准剂量为成人100 mg/d，儿童1 - 2 mg/kg/d。然而，有研究表明，高于标准剂量的方案，疗效可能更好。由此可见，当患者的治疗不理想时，加大阿那白滞素的剂量，可能是一种可行的治疗策略，该病例正好也验证了这一点。

IL-6受体拮抗剂的失败

值得注意的是，抑制IL-6治疗对该患者无效。这一表现反驳了，在AOSD和难治性全身型幼年特发性关节炎(sJIA)患者中，托珠单抗可以替代IL-1受体拮抗剂的观点。作者指出，IL-1受体拮抗剂可能更适用于具有系统性症状的AOSD和sJIA患者，而IL-6受体拮抗剂可能更适用于sJIA患者和持续活动性关节炎患者。

病例证实，阿那白滞素剂量调整方案是治疗重度AOSD相关性MAS的一种有效方案。研究者推测，如果更早使用更大剂量的阿那白滞素，或许可以更显著地改善患者的病情、缩短病程。

参考文献：Ajeganova S, De Becker A, Schots R. Efficacy of high-dose anakinra in refractory macrophage activation syndrome in adult-onset Still's disease: when dosage matters in overcoming secondary therapy resistance[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020 Nov 24;12:1759720X20974858.