维甲酸——EVI1阳性急性髓系白血病患者的福音

作者：洲清河

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急性髓系白血病（AML）是起源于造血干细胞的疾病（主要来自于静止期的白血病干细胞），它是由于造血干细胞或祖细胞中发生特定细胞遗传突变、点突变以及表观遗传和转录变化转变形成。这其中，有一种少见的基因突变——EVI1，大约10％的AML患者中存在EVI1过表达，它与预后不良相关。那EVI基因是什么基因？EVI1阳性AML患者预后如何？如何治疗能改善预后呢？

病例报告

图片患者系男性，17岁，以“牙龈渗血2周”为主诉入院。查体：牙龈明显增生(见图1)、红肿，伴渗血，双侧颈前、锁骨上、颌下、腋窝、腹股沟均可触及肿大淋巴结，最大者如蚕豆大小，肝脾肋下未触及。

图1 患者牙龈明显增生

入院后查血常规：白细胞计数60.39×109/L，血红蛋白81g/L，血小板计数为13×109/L；凝血：PT：14.7s，APTT：34.7s，FIB：0.87,D-二聚体：148.6mg/L，LDH：466U/L；骨髓象：骨髓增生极度活跃，可见原始粒细胞占70.5%，部分细胞胞浆中可见AUER小体（见图2）。

图2 骨髓象报告图（高倍镜10×100）

免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，单核向原始延伸的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的94.5%，主要表达CD4、CD13、CD15、CD33（bri）、CD38、CD64、CD117、CD123。淋系增殖明显受抑。提示：急性单核细胞白血病（M5）（见图3）。

图3 免疫分型

45种白血病融合基因检测出EVI1基因阳性，染色体核型为正常核型。结合以上检查，患者明确诊断为AML（M5,EVI1+）。患者发病时白细胞计数较高，凝血功能异常，有发生DIC的倾向，结合患者临床表现和血常规，凝血的特点，不能完全排除急性早幼粒细胞白血病可能，入院后立即给予维A酸口服（45mg/m2/d）,并同时给予降白细胞、水化、碱化对症治疗，患者免疫分型结果回归后明确诊断为急性髓系白血病（M5），EVI1+，停服维甲酸，给予标准剂量的“IA”方案化疗（伊达比星12mg/m2 d1-3+阿糖胞苷100mg/m2 d1-7），目前患者系化疗结束第7天，监测凝血功能已恢复正常，复查外周血细胞形态未见原始细胞，但骨髓目前仍处于抑制期。

讨论

EVI1基因是一种最开始在AML和MDS中检测到的原癌基因，位于染色体3q26带，能编码锌指转录因子。在正常的造血过程中，EVI1在未成熟细胞中高表达，但迅速在分化过程中下调，而3q26的基因重排可导致EVI1异常过表达，实验研究表明EVI1通过与GATA-1或其他控制基因表达的特定DNA序列结合而阻断细胞的分化，与某些AML的发病有关，约10%的AML患者EVI1基因阳性，皆提示较差的预后，而这一切与维持白血病干细胞的干性有关。^[1]

静止状态的白血病干细胞很难被抗有丝分裂的化疗药物绞杀，除此之外它还是白血病复发的根源，靶向治疗白血病干细胞一直是AML治疗的一个难题，在急性早幼粒细胞白血病，维甲酸联合砷剂可以使白血病干细胞池耗竭，让大多数的急性早幼粒细胞白血病患者实现治愈，表明维甲酸可能靶向白血病干细胞，先前的研究和临床试验发现维甲酸在非急性早幼粒细胞白血病治疗中，也存在它的潜力，最近的研究发现维甲酸可有效地驱动白血病细胞分化促进伴有NPM1、FLT3 ITD、IDH-1突变的AML患者细胞的凋亡，维甲酸能降低Nup98-HoxD13/FLT3-ITD突变导致的AML中白血病干细胞的频率，但对ETO阳性的AML却无用，这表明维甲酸对白血病干细胞的作用受到遗传驱动病灶的特性的强烈影响。^[1]

维甲酸能调节细胞系和AML原始细胞中EVI1的表达，反过来，EVI1又可作为维甲酸转录反应的调节器，并且可增强维甲酸抗白血病细胞的活性，EVI1阳性的病例通过诱导细胞分化和细胞死亡，并可减少白血病植入而对维甲酸治疗效果更敏感。Paubelle Etienne回顾性分析了13例EVI1过表达的高危AML患者对维甲酸的反应，结果表明可以获得较好的治疗反应，并提示在AML中添加维甲酸治疗可能会增加患者的完全缓解率或预防EVI1阳性AML患者复发。^[2]

虽然目前，关于维甲酸治疗EVI1阳性AML研究的样本量较少，存在一定的局限性，但对于EVI1阳性的AML患者，联合维甲酸治疗可能会上调ATRA活性从而提高患者整体生存率。在今后的治疗中，我们或许有更多的思考，维甲酸联合阿扎胞苷治疗不能耐受高强度化疗的EVI1阳性患者，或者联合标准的“3+7”方案治疗那些可耐受强化疗的EVI1阳性的患者，结局又是如何，患者是否会更加受益呢？

参考文献：

1. Nguyen Chi Huu,Bauer Katharina,Hackl Hubert et al. All-trans retinoic acid enhances, and a pan-RAR antagonist counteracts, the stem cell promoting activity of EVI1 in acute myeloid leukemia.[J] .Cell Death Dis, 2019, 1012（12）: 944-961.

2. Paubelle Etienne,Plesa Adriana,Hayette Sandrine et al. Efficacy of All-Trans-Retinoic Acid in High-Risk Acute Myeloid Leukemia with Overexpression of EVI1.[J] .Oncol Ther, 2019, 72（2）: 121-130.