临床试验设计 | MT-BOIN：考虑多个毒性等级或多个毒性类型的I期剂量探索设计

作者：张继巍

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在I期剂量探索肿瘤临床试验中，我们的主要目的是去找到人体对研究药物的最大耐受剂量（MTD）或者最佳生物剂量（OBD）（适用于分子靶向治疗和免疫治疗的药物），为II期给药推荐剂量提供理论依据。

为了达到这个目的，我们一贯的做法是，根据当前剂量水平入组的受试者例数及出现剂量限制性毒性DLT的受试者例数（或者是出现剂量限制性毒性受试者的发生率），结合方案中给定的剂量探索设计方法及其剂量增减规则（比如传统3+3设计、BOIN设计、mTPI设计、Keyboard设计、CRM设计等），在已设定好的剂量水平中寻找MTD或OBD。

这里出现了两个“受试者例数”：

一是当前剂量水平入组的受试者例数，这在试验过程中可以直接观测到。

二是当前剂量水平出现剂量限制性毒性的受试者例数，这需要通过方案中定义的剂量限制性毒性的概念由研究者判断。即出现了某毒性事件（比如说毒性等级≥3级的血液学毒性）便认为出现了剂量限制性毒性，则对应的受试者例数加1；否则（比如毒性等级＜3级的血液学毒性）便认为未出现剂量限制性毒性。

在计算剂量限制性毒性受试者例数时，有两个值的注意的条件：

一是把毒性事件作为二分类终点（“是”或者“否”）用来表明受试者是否出现了剂量限制性毒性。

二是把不同种类的毒性事件归为一类终点，比如根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）对毒性事件的分级，出现了3级血小板减少和3级中性粒细胞数减少的受试者，都可能归为个发生了剂量限制性毒性。

基于上述两个应用条件，我们就会有如下思考：

思考一：上述两个条件是否合理，是否有其他情况存在？

我们都知道，在临床试验中，根据NCI-CTCAE把毒性事件分为5个等级，如果用二分类终点汇总5个等级的毒性事件，就会失去很多信息。尤其在分子靶向治疗和免疫治疗中，毒性事件发生的等级常常比较低，这时在剂量探索中关注低等级毒性事件显得尤为重要。除此之外，把不同种类的毒性事件归为一类也会失去很多信息。很多时候，关注不同种类毒性事件对准确探索MTD也是尤为重要的。

思考二：如果考虑多个毒性等级或不同毒性类型时，有没有新的试验设计专门处理这种情况呢？

在考虑多个毒性等级或者不同毒性类型的I期剂量探索临床试验中，很多学者提出了不同的设计方法。如Bekele和Thall提出将多个不同类型毒性事件的毒性等级通过加权求和，构建了TTB（Total Toxicity Burden）指标去探索MTD；Yuan等人利用quasi-CRM法探索MTD；Ezzalfnai等人通过构建TTP（Total Toxicity Profile）指标来探索MTD；Mu等人提出的gBOIN设计。但这些设计将多个毒性等级或多个毒性类型通过各种统计方法最终归为单个指标，从而失去了毒性事件的原始等级，这样也会损失大量的信息。

Lee等人为了在探索MTD时充分考虑毒性事件的原始等级，提出了MC-CRM设计。但该设计是基于CRM设计框架，因此其需要构建复杂的模型，且对计算机水平要求比较高。

今天给大家介绍一种新的试验设计方法，MT-BOIN设计（Multiple-toxicity Bayesian Optimal INterval design），该设计相对于上面提到的方法操作方便，容易实施，而且剂量增减的决定规则同BOIN设计在试验开始前就可以提前指定。最主要的是该设计能够考虑多个毒性等级或毒性类型。

什么是MT-BOIN设计？

该设计是由美国MD Anderson癌症中心的Ruitao Liu教授在2018年发表在《The International Biometric Society》上的一种方法，主要用来解决考虑多个毒性等级或毒性类型时的I期剂量探索临床试验。

MT-BOIN设计的原理：

将多个毒性等级或毒性类型下的剂量探索问题转化为贝叶斯决策问题，通过最小化做出错误决策的最大联合概率，找到剂量增减的边界值，然后根据对应的增减规则进行剂量探索。最后采用保序回归确定MTD。

MT-BOIN设计的类型：

Ruitao Liu教授在文章中提到了三种MT-BOIN设计的毒性类型，分别如下：

第一种：重要性相等的毒性结果。比如在探索MTD时需要同时考虑某药物对多个器官的毒性影响，假定有两个毒性结果Y1（表示该药物对于肝脏的毒性）和Y2（表示该药物对其他器官的毒性），此时我们要同等地看着这两个毒性结果Y1和Y2。

第二种：重要性不相等的毒性结果。在一些剂量探索试验中，人们关注的毒性结果的重要程度可能不尽相同。比如毒性结果Y1（表示与研究药物相关的死亡）是我们最关心的，而毒性结果Y2（除死亡之外其他与研究药物相关的毒性事件）是次要关心的。此时Y1和Y2就是重要性不相等的毒性结果。在这种情况下，剂量增减的决定主要基于主要毒性结果，只有在主要毒性结果很好被控制的前提下，才去考虑次要毒性结果。

第三种：嵌套的毒性结果。比如某试验基于NCI-CTCAE定义了两个毒性结果Y1和Y2，Y1定义为毒性等级≥4级的毒性事件，Y2定义为毒性等级≥3级的毒性事件。此时Y1和Y2称为嵌套的毒性类型。

MT-BOIN设计操作步骤：

第一步：根据方案中规定的需要考虑的多个毒性等级或毒性类型，以及设定的目标毒性概率值，计算出剂量增减的决定规则表，如图1所示：

图1  毒性终点为Y1（目标毒性概率为φ1=0.1）和Y2（目标毒性概率为φ2=0.25）的MT-BOIN设计剂量增减决定规则表

第二步：根据不同毒性类型，选择对应的剂量增减规则。

2a）重要性相等的毒性结果的剂量增减规则如下：

① 首先从最低剂量水平或者研究者指定的剂量水平开始入组受试者。

② 根据当前剂量水平j入组的受试者例数nj及出现剂量限制性毒性的受试者例数yj，结合图1的剂量增减决定规则进行如下操作。

如果y1j≤λe1并且y2j≤λe2，表明当前剂量水平比较安全，下一组受试者需要剂量递增到j+i；

如果y1j≥λd1或者y2j≥λd2，表明当前剂量水平对受试者过毒，下一组受试者需要剂量递减到j-1；

如果y1j≤λe1并且λe2≤y2j≤λd2，或者如果y2j≤λe2并且λe1≤y1j≤λd1，表明当前剂量水平下一个毒性终点Y1或者Y2在可接受的毒性区间内，同时另一个毒性终点在安全区间内。此时可以继续在当前剂量水平入组受试者。

③ 重复上面的步骤，直到达到了方案规定的最大样本量，或者达到了提前设定的安全界值（比如每个剂量水平组多入组12例受试者，或者基于当前剂量水平的数据，估算出其毒性概率大于目标毒性概率的概率超过95%，等等），便可停止试验。

④ 试验完成后，采用保序回归估计最大耐受剂量MTD。

2b）重要性不相等的毒性结果的剂量增减规则如下：

① 首先从最低剂量水平或者研究者指定的剂量水平开始入组受试者。

② 根据当前剂量水平j入组的受试者例数nj及出现剂量限制性毒性的受试者例数yj，结合图1的剂量增减决定规则进行如下操作。

如果y1j≥λd1，下一组受试者需要剂量递减到j-i；

如果λe1≤y1j≤λd1并且y2j≥λd2，则下一组受试者需要剂量递减到j-1；

如果λe1≤y1j≤λd1并且y2j＜λd2，则下一组受试者继续入组到当前剂量水平j；

如果y1j≤λe1并且y2j≥λd2，则下一组受试者需要剂量递减到j-1；

如果y1j≤λe1并且y2j≤λe2，则下一组受试者需要剂量递增到j+1；

如果y1j≤λe1并且λe2≤y2j≤λd2，则下一组受试者继续入组到当前剂量水平j；

③ 重复上面的步骤，直到达到了方案规定的最大样本量，或者达到了提前设定的安全界值，便可停止试验。

④ 试验完成后，采用保序回归估计最大耐受剂量MTD。

2c）嵌套毒性结果的剂量增减规则跟上面大同小异，感兴趣的读者可以自行查看文献，这里因篇幅有限，不在赘述。

以上给大家简单分享了在考虑多个毒性等级或毒性类型时，提出的I期剂量探索试验设计方法MT-BOIN设计的基本理论和相关操作步骤。因本人水平和理解有限，如有不对之处，欢迎大家批评指正。

参考文献

Lin R. Bayesian optimal interval design with multiple toxicity constraints. Biometrics. 2018 Dec;74(4):1320-1330. doi: 10.1111/biom.12912. Epub 2018 Jun 5. PMID: 29870069.