赵东陆教授：新型抗体在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的应用进展 | 2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占B细胞淋巴瘤的一半以上，具有复杂性和高度异质性，表现为病理形态及生物学特征不同、临床表现不一、预后影响因素不同，是一种“患者同病不同命”的疾病。R-CHOP方案是DLBCL的标准治疗方案，50%-60%的患者可通过R-CHOP治疗获得治愈，但仍有40%-50%的患者治疗后出现难治或复发，亟需新的治疗方法改善生存。

近几年，淋巴瘤治疗领域涌现了很多的新药，包括小分子靶向药物（伊布替尼、来那度胺、西达苯胺等）、新型靶点单克隆抗体（PD-1、PD-L1、CD19、CD79、CD30、CD47等）、双特异性抗体（靶向CD3xCD19的贝林妥欧单抗[Blinatumomab]；靶向CD3xCD20的Mosunetuzumab、Glofitamab等）以及CAR-T细胞治疗。

在2021年1月8-10日召开的CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟工作会议暨2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛上，哈尔滨血液病肿瘤研究所的赵东陆教授对新型靶点单克隆抗体在DLBCL中的应用进展进行了解读，医脉通将报告的主要内容整理如下，供广大读者参考。

专家简介

赵东陆 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理 血液四病房（淋巴系统疾病）主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会副秘书长

CSCO抗淋巴瘤联盟儿童及青少年淋巴瘤学组委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会恶性淋巴瘤学组委员

中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员

PD-1/PD-L1抗体

PD-1抗体帕博利珠单抗联合R-CHOP治疗初治DLBCL和3b级滤泡性淋巴瘤（FL）的I期研究结果显示，总缓解率（ORR）可达93%，完全缓解（CR）率为83%，PD-1表达低的患者和IPI评分3-5分的患者PFS更差；帕博利珠单抗联合R-CHOP未显示出超出R-CHOP的毒性。研究数据支持开展进一步的随机对照研究。

PD-L1抗体Atezolizumab联合R-CHOP（如下图）治疗DLBCL的I/II期研究结果显示，ORR为87.5%，CR率为77.5%，相比于R-CHOP，毒性没有明显增加；巩固治疗结束研究者评估的6个月PFS率为97.4%，OS率为100%，24个月PFS率为74.9%，OS率为86.4%。

PD-L1抗体度伐利尤单抗（Durvalumab）+R-CHOP与Durvalumab+R2-CHOP治疗初治高危DLBCL的随机对照研究结果（如下图）显示，Durvalumab+R2-CHOP组的CR率高于Durvalumab+R-CHOP组，但两组的12个月PFS率无显著差异，说明来那度胺的加入并没有带来显著获益。

今年ASH大会上报道的PD-L1单抗Avelumab联合R-CHOP治疗初治DLBCL的II期Avr-CHOP研究结果显示，在2周期AvR治疗+6周期R-CHOP治疗后，完全代谢缓解（CMR）率为89%，1年OS率和无失败生存（FFS）率分别为96%和85%（如下图）。

Polatuzumab vedotin（Pola）

Polatuzumab vedotin（Pola）是一种靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗（Pola+BR）治疗复发难治性（R/R）DLBCL的Ib/II期随机研究（GO29365研究）结果显示，其CR率、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS均优于BR方案，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.4个月。今年ASH大会上更新的拓展队列的结果显示，Pola-BR在各治疗线均能使疾病获得缓解，其中作为二线治疗的获益最明显（CR率为74%）；接受Pola-BR治疗的拓展队列（n=106）与随机化队列（n=40）的总体疗效一致，绝大多数缓解患者达到了CR；随机化Pola+BR组与BR组的最新结果显示，Pola+BR组存在持续获益，2年PFS率为28.4%，2年OS率为38.2%（如下图）。

今年ASH大会上还公布了无化疗方案Pola+维奈克拉+利妥昔单抗（Pola+Ven+R）治疗R/R DLBCL的Ib/II期研究（如下图）的初步疗效数据，大部分入组患者为耐药患者，结果显示，CR率为29%，中位DOR为5.8个月，中位PFS为4.4个月，中位OS为11.0个月。亚组分析显示，GCB亚型与ABC亚型患者都可从治疗中获益，两组患者的CR率无显著差异；双表达患者可以从治疗中获益，其PFS和OS均优于非双表达患者。但是此研究样本量小，Pola+Ven+R的疗效还需要扩大样本量开展进一步研究进行验证。

Pola+R-CHP一线治疗DLBCL的初步疗效数据（GO29044研究）显示，ORR为89%，PET-CT评估的CR率为76%，优于历史对照GOYA研究中R-CHOP治疗的疗效数据。亚组分析显示，GCB亚型与ABC亚型患者均获益且无显著差异。肿瘤缓解与PFS时间不受CD79b表达水平的影响。目前，Pola-R-CHP在初治DLBCL患者中对比R-CHOP的多中心前瞻性随机对照研究（Polarix）正在全国开展，期待数据公布。

新型抗CD19单抗——Tafasitamab

Tafasitamab（MOR208）是一种Fc强化的人源化抗CD19单克隆抗体，Tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的L-MIND研究（如下图）的长期随访结果显示，ORR为58.8%，CR率为41.3%，独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS为16.2个月，中位OS为31.6个月。Tafasitamab联合来那度胺的安全性可耐受，最常见的≥3级血液学不良事件是中性粒细胞减少（49.4%）、血小板减少（17.3%）和发热性中性粒细胞减少（12.3%）。最常见的≥3级非血液学不良事件是肺炎（8.6%）和低钾血症（6.2%）。

今年EHA大会上公布的对比Tafasitamab+来那度胺与来那度胺单药治疗不适合移植的R/R DLBCL的RE-MIND研究结果（如下图）显示，联合治疗组的缓解率、PFS和OS均优于单药组。

目前，FDA已批准Tafasitamab上市，对比Tafasitamab+苯达莫司汀与BR方案治疗R/R DLBCL的III期B-MIND研究正在进行中，研究数据值得期待。另外，希望Tafasitamab能够尽快在中国开展临床试验。

维布妥昔单抗（BV）

维布妥昔单抗是一种靶向CD30的ADC药物，II期研究已证实BV单药在R/R DLBCL中的良好疗效，ORR为44%，CR率为17%。目前，NCCN推荐将BV用于不适合移植、≥2线的CD30+ DLBCL患者。另外，BV联合来那度胺治疗R/R DLBCL的I期研究显示，CR率高达41.2%（7例），但是7例CR患者中有5例为CD30-，其作用机制还有待研究。目前，BV在DLBCL中的应用还有很多值得探讨的问题。

总结

PD-1、PD-L1等新型靶点单克隆抗体在DLBCL的治疗中显示出良好的疗效，进一步研究结果值得期待。新型免疫治疗模式展现出了良好的应用前景，多药联合值得进一步探索，现有可及药物的最佳组合方式和剂量也需在机制协同指导下进行摸索。