一文总结：连续性肾脏替代治疗中的抗凝选择

作者：蓝鲸晓虎

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导读

连续性肾脏替代治疗（CRRT）是模仿肾小球的滤过原理，通过对流和弥散来达到清除溶质的目的。引血端将动脉或静脉血引入具有良好通透性的半透膜滤过器中，依靠半透膜两侧的压力梯度（跨膜压）清除水分及中小分子。小于滤过膜孔的物质被滤出，同时又以置换液的形式将机体需要的物质输入体内，以维持内环境的稳定。

CRRT包括连续性动静脉、静静脉血液滤过（CAVH、CVVH，如图1），连续性动静脉、静静脉血液透析（CAVDH、CVVDH），连续性动静脉、静静脉血液透析滤过（CAVHDF、CVVHDF）等模式，广泛用于急性肾功能衰竭、脓毒血症、急性胰腺炎、重症肝炎等重症患者。

图1  连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）示意图

CRTT需要抗凝治疗，以防止体外血液循环回路凝血。抗凝治疗不仅延缓或减少管路和滤器的凝血，延长其寿命，提高CRRT效率，还可以减少血细胞的黏附，减少血液成分的丢失，维持血流动力学和凝血功能的稳定。

理想的抗凝剂应提供抗血栓活性，出血并发症少，不良反应轻微，价格低廉，半衰期短，有相应的拮抗剂，此外应易于监测抗凝作用。本文介绍各种CRRT全身和局部抗凝方法的优缺点。

普通肝素

普通肝素（UFH）是CRRT最常用的抗凝剂，可使抗凝血酶III的作用增强1000倍，从而抑制凝血因子IIa（凝血酶）和Xa。UFH由不同大小（5-30 kDa）的肝素分子组成。较大的片段主要发挥抗IIa活性，清除速度快于较小片段。通过活化部分凝血活酶时间（APTT）测定抗IIa活性。较小的片段主要抑制Xa，由于其清除延迟，发挥抗凝作用时APTT可不延长。

UFH代谢物经肾脏消除，血浆半衰期约为90 min，但在肾功能不全时可长达3小时。

UFH的优点是价格低廉，容易获取，给药方便，监测简单，用鱼精蛋白可逆转。缺点包括UFH的药代动力学不可预测且复杂（导致剂量变异性）、发生肝素诱导性血小板减少症（HIT）、患者抗凝血酶水平低时对肝素耐药以及出血风险增加。

UFH延长滤器寿命的有效性与APTT成正比，与肝素剂量不成正比。

总体而言，肝素抗凝时出血发作的发生率为10-50%，其中致死性出血高达15%。

UFH通常以2000-5000 IU（30 IU/kg）的剂量静脉微泵给药，随后在透析回路的动脉分支连续输注5-10 IU/kg/小时。APTT维持在34-45s或正常范围的1.5-2.0倍。

肝素+鱼精蛋白局部抗凝

利用鱼精蛋白可有效拮抗肝素的原理，在滤器前持续输入肝素，并在滤器后输注鱼精蛋白，鱼精蛋白在1分钟内迅速与肝素结合形成稳定的复合物，使肝素失去抗凝活性，从而既保证肝素在体外循环内管路内发挥抗凝活性，而在回输体内前被鱼精蛋白有效拮抗。

此法需要监测回路血液和患者的APTT。局部肝素化的优点是UFH的抗凝作用仅限于体外循环回路，从而降低了患者全身出血的风险。

局部肝素化的实施较为复杂，主要在于难以估计拮抗滤器后肝素的鱼精蛋白剂量。建议CRRT时滤器前肝素（单位）与滤器后鱼精蛋白（mg）的初始比值为100，随后根据APTT进行调整。

在临床实践中，滤器前输注1000–1500 U/h的UFH，滤器后鱼精蛋白中和10–12 mg⁄h。应注意鱼精蛋白可能引起低血压、过敏反应、心脏抑制、白细胞减少和血小板减少。

低分子肝素

低分子量肝素（LMWH）包括磺达肝素、依诺肝素和那屈肝素等，抗Xa/IIa活性高于UFH。由于血浆蛋白结合率较低，LMWH的药代动力学比UFH更可预测，抗凝反应更可靠，HIT发生率更低。但因抗Xa作用较强，用鱼精蛋白逆转效果较差。

LMWH经肾脏排泄，其在肾衰患者中的作用延长。需要特殊的凝血试验来监测抗Xa活性。此外，LMWH比普通肝素更昂贵。

有文献报道使用那屈肝素和达肝素时的负荷剂量为15-25 IU/kg，维持剂量为5 IU/kg/h。出于安全性原因，建议在长期使用时监测抗Xa，目标水平为0.25–0.35 U/ml。抗Xa>0.45U/ml与出血并发症相关。

凝血酶受体拮抗剂

重组（r）水蛭素不可逆地抑制凝血酶，不依赖于辅因子和PF4,可用于发生HIT的患者。r-水蛭素几乎完全由肾脏消除，在肾功能不全患者中半衰期延长。由于其分子量为6980 Da，难以扩散作用清除，对流的清除效率的个体差异大。目前尚无水蛭素的无解毒剂。

较高剂量r-水蛭素的抗凝作用与APTT不呈线性相关。蛇静脉酶凝结时间（ECT）使用凝血酶原激活酶Ecarin监测r-水蛭素的血浆浓度，更为可靠，但成本较高。

阿加曲班是第二代直接凝血酶抑制剂，是HIT和急性肾损伤患者的首选CRRT抗凝剂。

与水蛭素不同，它由肝脏代谢，在长期透析患者中的半衰期为35 min。此外，可通过APTT水平有效测定抗凝作用。阿加曲班也无解毒剂。给药方法为负荷剂量250μg/kg，维持剂量0.5–2μg/kg/min，使APTT维持在正常值得1–1.4倍。肝衰竭时需要减少剂量。

局部枸橼酸

Ca²⁺是一种凝血因子。枸橼酸在体外循环回路起始端注入血液，通过螯合离子钙（iCa²⁺）发挥抗凝作用。当体外循环回路中的iCa²⁺浓度低于0.35 mmol/L（测量滤器后iCa²⁺水平）时，达到最佳局部抗凝效果。

由于枸橼酸是一种小分子，大多数钙-枸橼酸盐复合物可自由滤过并进入废液，因此有必要进行全身钙输注，以补充随枸橼酸盐丢失的钙。通过中心静脉导管输注80 mL10%氯化钙/1000 mL生理盐水，维持全身Ca²⁺浓度1.00–1.35 mmol/L，输注起始速率为40 mL/h。剩余的钙-枸橼酸盐复合物将返回患者体内，从复合物释放的Ca²⁺有助于恢复正常iCa²⁺水平。

由于可能发生高钠血症、代谢性碱中毒和全身离子低钙血症，因此需要频繁监测电解质、iCa²⁺和酸碱平衡状态。重度肝功能衰竭和乳酸酸中毒患者的枸橼酸盐代谢可能存在困难，并发生枸橼酸中毒，表现为全身iCa²⁺降低、总血清钙升高、代谢性酸中毒和阴离子间隙增加。通过使用等渗性含枸橼酸置换液和市售不含钙的碳酸氢盐透析液，可降低代谢异常的发生率。

与UFH相比，局部枸橼酸抗凝能延长滤器寿命和减少出血。

血小板聚集抑制剂

前列环素（PGI2）及其合成衍生物依前列醇可抑制血小板聚集和粘附。前列环素在20 ng⁄kg⁄min的剂量下可引起血管舒张引起低血压。虽然血管舒张半衰期为2 min，但抗血小板作用持续2小时。已对前列环素单药或与UFH联合进行了研究，滤器前输注的常用剂量为2-8 ng⁄kg⁄min。单独使用使无需监测。其主要缺点为低血压风险和价格昂贵。

甲磺酸萘莫司他

甲磺酸萘莫司他是一种无降压活性的前列环素类似物，兼有抑制胰蛋白酶活性，特别适于重症胰腺炎患者行CRRT的抗凝治疗，通常以0.1 mg⁄kg⁄小时滤器前持续泵注。

与肝素抗凝相比，甲磺酸萘莫司他抗凝治疗安全有效，不增加出血风险。然而，研究表明，萘莫司他使凝血酶-抗凝血酶III复合物和凝血酶原活化片段1 + 2的水平升高，而蛋白C活性降低，导致循环凝血。因此其临床使用仍需进一步研究验证。

萘莫司他的副作用包括过敏反应、粒细胞缺乏症、高钾血症等。

无抗凝剂

除以上抗凝方式外，合并出血或存在出血风险的高危人群还可选择无抗凝剂治疗，可将出血风险降低，但极易发生凝血。

若采用无抗凝剂方式，推荐 CRRT采用前稀释法并保证足够的血流速度，最好＞200 mL/min；并在实施前给予管路滤器 40 mg/ L 的肝素9g/L盐水预冲，保留20 min后再予 9 g/ L盐水500 mL冲洗，有助于增强抗凝效果。治疗中每30 ~ 60 min再予9g/L盐水100 ~ 200 mL冲洗管路和滤器。

小结

应根据患者特征、经验、监测简便程度和药物获取难易度决定CRRT的抗凝剂选择。对于所有CRRT患者应首选哪种抗凝剂尚未达成共识。但随着更简单、安全方案的开发，枸橼酸抗凝体现出较大优势。CRRT过程中的监测应包括抗凝效果、滤器有效性以及回路寿命和并发症。

参考文献

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