胡夕春教授：HER2阳性乳腺癌治疗新星，ADC药物ARX788未来可期！

为配合全国疫情防控要求，2020年CSCO年会采取网络直播为主，部分现场参会为辅的形式举行。本届大会的主题为“精准诊治，携手共赢”。在特殊时期采取新的形式开展的学术交流活动，将促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，积极推动学科发展。会议期间，医脉通有幸采访到复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，就新型ADC药物ARX788的前景展望进行分享。

胡夕春教授

主任医师 博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

ARX788的特点与临床研究现状

胡夕春教授：国际上，HER2阳性乳腺癌二线治疗标准方案为T-DM1（恩美曲妥珠单抗），T-DM1是一种抗体药物偶联物（ADC）。最近国际会议上经常提到的DS-8201也是ADC类药物。新型药物——ARX788也是一种ADC类药物，其特点在于毒性较强、药物/抗体比率（DAR）只有1.8。

T-DM1不良反应主要为肝脏毒性和血小板减少，而研发过程中我们发现ARX788肝脏毒性和血液学毒性明显轻于T-DM1。同时我们还发现，ARX788存在其他不良反应，包括肺间质性疾病和角膜上皮损伤。研发过程中，我们根据该药物的不良反应已制定了一系列全程管理方案。

疗效方面，使用每公斤体重1.5毫克剂量时，ARX788的有效率已超越了T-DM1。安全性方面，治疗过程需全程管理。在爬坡试验中，一例澳大利亚患者因肺毒性而死亡，但由于该患者处于较晚期，很可能与疾病进展和药物有一定相关性，但很难确定肺毒性和药物之间的直接相关性。

目前ARX788已在国内开展了II/III期临床试验，我们发现ARX788的疗效较好。因此，在HER2阳性其他肿瘤，包括胃癌、胆囊癌、胆管癌、泌尿上皮肿瘤中都值得进行进一步探索。

ARX788研发过程中最大的体会是：ARX788在使用时应当告知医生和患者需要关注哪些药物毒性，采取何种全程管理方案，以便让患者能够更加安全地接受ARX788治疗。希望ARX788能尽快上市，以造福HER2阳性乳腺癌患者。

ARX788与T-DM1、DS-8201的区别

胡夕春教授：ARX788和T-DM1都是ADC类药物。NCCN指南中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准方案是T-DM1。目前美国晚期HER2阳性乳腺癌患者可以使用T-DM1、DS-8201药物治疗，但这两种药物目前在中国未获批晚期乳腺癌相关适应证。今年1月份，T-DM1获批在中国上市，适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。因此，中国患者仅有这类早期乳腺癌患者可使用T-DM1。

ARX788与T-DM1的区别在于：ARX788毒性足够强，一个抗体与两个细胞毒性药物偶联。若携带细胞毒性药物太多的话，杀死肿瘤细胞同时，可能正常细胞也有杀伤作用。
ADC由强细胞毒性化疗药物通过连接物与单抗偶联形成，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合后，肿瘤细胞会将ADC内吞。根据毒性药物是否通过抗体释放可分为可剪切和不可剪切。DS-8201属于可剪切，而ARX788与T-DM1属于不可剪切，需要将抗体、连接物和药物一起剪切。不可剪切的好处在于对于HER2低表达的乳腺癌细胞同样存在杀伤作用，但是对于正常细胞也存在杀伤作用，因此毒性又不能太强。

ARX788研发过程中我们发现，首先抗体的特异性需要较好，其次连接物需要保持稳定而不会导致靶外毒性。T-DM1连接物由于是不定项连接，因此可能掉落在外周血，这也可能是T-DM1肝脏毒性和血液学毒性的原因所在。ARX788连接物稳定而不会掉落入外周血，因此出现了肝脏毒性和血液学毒性之外的毒性，包括肺毒性和角膜上皮损伤。对于后者，ARX788会影响角膜上皮的更新，若对患者进行预处理，可安全度过治疗期。

HER2阳性乳腺癌药物的展望

胡夕春教授：希望未来中国能够出现一款可与DS-8201相媲美的ADC药物。从目前疗效数据来看，ARX788在每公斤体重1.5毫克剂量时有效率可达68.4%，与DS-8201疗效相近。但未来还需要进一步的III期临床试验以证实其有效性。