愈她百家谈丨蒋宏传教授、王翔教授：原研单抗狂想曲

*文中提及的“赫帕双靶”指曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特），文中提及的曲妥珠单抗指“赫赛汀”

原研曲妥珠单抗自1998年上市以来，为无数HER2阳性乳腺癌患者带来了生存的希望，也为改变HER2阳性乳腺癌的治疗格局做出了划时代的贡献，犹如铺陈开一首波澜壮阔的狂想曲！原研曲妥珠单抗以其优异的品质、卓越的临床疗效和多年积累的大量循证证据，成为HER2阳性乳腺癌领域的一枝独秀！近几年，随着原研药物专利到期，生物类似物新药正在大范围崛起，未来HER2阳性乳腺癌的治疗局面是否会发生改变呢？医脉通有幸邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院蒋宏传教授和中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院王翔教授，就原研单抗与生物类似药的差异，以及赫帕双靶在HER2阳性乳腺癌中的地位进行分享。

医脉通：随着原研药物专利到期，生物类似药便应运而生。那么什么是生物类似药？与小分子化学药物相比，生物类似药有哪些特点？

蒋宏传教授：全球主要监管机构对生物类似药的定义基本雷同，我国国家药品监督管理局(NMPA)将其定义为在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

从内在结构、理化性质和生产程序上看，生物药与小分子化学药物差异较大：生物药分子量大，有复杂的二维或三维结构，其在宿主活细胞系统内生产，具有免疫原性，易受环境因素（如温度、湿度、包装、运输）的影响等；而化学药是小分子药物，化学结构相对简单，其活性成分在体外合成，受环境因素影响较少。总体上，化学药受体内因素影响少，而生物类似药受体内因素影响大。

医脉通：生物类似药与原研药具有相似性，那么在临床应用中，两者是否可以互换？

蒋宏传教授：从治疗的角度看，生物类似药与原研药是相似性的，但原研药与生物类似药并不完全相同，两者互换存在一定的风险。首先，原研药与生物类似药之间，以及不同生物类似药之间互换用药，目前没有临床数据支持。其次，所有生物制剂都存在免疫原性，目前尚缺乏互换使用的相关经验。最后，自动替换增加生物治疗药物转换使用，不利于药品追溯，难以判断是原研药还是生物类似药导致的不良反应。

因此，全球多数监管机构未获准生物类似药的可互换性。众多权威机构不建议非临床因素互换。生物类似药使用真实世界研究提示：强制互换易造成失效和停药，大规模应用目前没有证据，仍需审慎对待，此外，还可能导致药费以外的其他医疗成本增加。

医脉通：生物类似药与原研药之间可能存在哪些差异，这些差异可能会带来哪些风险？

王翔教授：首先，生物类似药与原研药的内在结构难以相同。作为生物制剂的单克隆抗体具有相对分子量大、结构复杂、异质性大、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，很多因素都会导致蛋白质药物结构和功能的变化。

其次，外在技术难复制。生物类似药和原研药可能使用相同的基因序列，但是插入基因的载体不同，生产蛋白质的宿主细胞不同，发酵及培养条件不同，下游工艺不同，这些复杂的因素所产生的任意微小的变化，均会导致最终成品的变化，影响生物制剂的疗效和安全性。

第三，原研药通过大量临床研究支持，获批多种适应症。而生物类似药仅在一种适应症中验证与原研药高度相似后，可以考虑外推至原研药的其他适应症。但生物类似药外推适应症需要基于充分证据的科学判断，外推需谨慎。

第四，生物类似药会出现不可预期的免疫原性。免疫原性可能会引起中和反应或异常的药物代谢动力学，从而降低疗效；还可能与内源性蛋白产生交叉作用从而产生不良反应。临床上，免疫原性可能会引起过敏反应、输注反应等不良事件。

最后，在安全性方面，原研曲妥珠单抗有4期临床研究证据，上市后长期随访证实耐受性良好。如接受原研曲妥珠单抗治疗，绝大部分心脏毒性均无症状或仅有轻度症状，并且恢复率较高；绝大部分血液学毒性均为轻或中度，3级白细胞减少、血小板减少及贫血的发生率＜1%，未见4级毒性。而生物类似药缺乏4期临床研究数据证实其安全性，还需要长期观察。

医脉通：原研曲妥珠单抗问世已有二十多年，为广大HER2阳性乳腺癌患者带来了希望，与帕妥珠单抗联合的赫帕双靶方案进一步改善了患者的预后，请您谈谈赫帕双靶方案在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位？

王翔教授：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与HER2的不同区域相结合，更强效阻断HER2信号，两者联合可使抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）叠加，具有互补和协同的作用。

原研曲妥珠单抗经过700多项临床试验及实践验证，自上市以来，约为30万中国患者带来临床获益。赫帕双靶方案的应用也有充足的循证证据，HER2阳性乳腺癌从早期新辅助、辅助治疗到晚期治疗，赫帕双靶方案都能给患者带来优异的生存获益。

在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，NeoSphere研究1显示，在化疗的基础上，赫帕双靶与单靶相比，病理完全缓解率(pCR)显著提高（45.8% vs 29%）。5年数据显示赫帕双靶可以带来无进展生存期（PFS，86% vs 81%）和无病生存期（DFS，84% vs 81%）的获益。在辅助治疗中，赫帕双靶方案也获得了显著的疗效。APHINITY研究2中，赫帕双靶+化疗使患者6年复发风险降低24%，绝对获益从3年的0.9%增加到2.8%。6年DFS率高达90.6%，淋巴结阳性的高危人群获益尤为显著。同样，对于HER2阳性的晚期乳腺癌，赫帕双靶也获得了显著的疗效。CLEOPATRA研究3显示，与单靶相比，赫帕双靶+化疗可显著提高患者的客观缓解率（ORR）、PFS和总生存期（OS）。

因此，赫帕双靶方案已成为国内外指南一致建议的HER2阳性乳腺癌标准治疗方案。赫赛汀联合帕捷特的赫帕双靶使用是被验证具有药物经济学价值的一款组合，也是目前给HER2阳性乳腺癌患者带来最长生存获益证据的优选组合。

参考文献：

1. Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

2. Piccart M, et al. 2019. SABCS. GS1-04.

3. Swain SM, et al. ASCO 2019, abstract 1020.