肝素诱导的血小板减少——ECMO vs 体外循环

作者：蓝鲸晓虎

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血小板减少是危重症患者中常见的现象。在接受体外膜肺氧合（ECMO）死亡患者中，血小板减少是大出血（包括颅内出血）的最常见诱因，与预后不良有关。ECMO是呼吸（静脉端-静脉端）或循环（静脉端-动脉端）衰竭患者的终极治疗手段。ECMO期间需要使用普通肝素抗凝治疗，有发生肝素诱导的血小板减少（HIT）风险。

HIT的机制

➤血小板因子4（PF4）是存在于巨核细胞和血小板α颗粒中的一种特异性蛋白，呈高正电荷状态，而肝素分子带负电荷从而可以与PF4高度结合，形成PF4-肝素复合物（PF4-H）。

➤形成复合物后，PF4的构象发生改变，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，促使机体发生免疫反应，刺激免疫球蛋白的产生，其中IgG最为重要。

➤PF4/肝素复合物形成后可结合于血小板表面，其抗体的Fab段对其特异性识别并形成IgG-PF4/肝素复合物，Fc段则通过与自身结合或邻近的血小板FcYⅡa受体交联结合，进一步触发自身或邻近血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素，增强凝血反应。

➤活化的血小板又释放更多的PF4，形成更多的PF4/肝素复合物，复合物的形成，使上述反应迅速放大，最终导致血小板数量下降及高凝状态。

HIT的临床表现

➤血小板计数减低：常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50%以上（见于90%的HIT患者），且最低血小板计数一般≥20×10⁹/L（最低值平均为55×10⁹/L）。

➤血栓形成：未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者，血栓形成的风险很高，约为 17%~55%。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，发生比例约为4:1。临床多见下肢深静脉血栓形成，死亡多与肺栓塞有关。

➤少数患者可出现肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等急性全身反应。

➤HIT 相关出血少见。

表1 ECMO和传统体外循环的区别

心脏手术接受体外循环（CPB）期间需要暴露于大剂量肝素，会引起大规模血小板活化和血小板计数下降，同时大量PF4释放到血浆中。高达50%的CPB患者产生PF4-H抗体，但只有不到3%发生HIT。

ECMO是在体外循环（CPB）的基础上发展和延伸而来的，与CPB不同的是，接受ECMO患者使用肝素时间长，管路上的肝素涂层加大了持续肝素暴露的风险。除此之外，感染、血液稀释、药物、DIC和血液与ECMO管路表面接触也是血小板减少的危险因素。

相关研究进展

最近的Critical Care Medicine上，伦敦Royal Brompton医院和帝国理工学院的学者回顾性分析了3296位患者分别在ECMO（298人，至少上机48hr且起始时接受肝素抗凝）和CPB（2998人）治疗期间血小板计数的变化趋势，血小板减少和HIT的发生率，并比较了VV/VA-ECMO患者与CPB患者的HIT临床结局。

主要研究结果：血小板减少和HIT的发生率

➤ECMO和CPB患者的HIT发生率分别为6.4%（19/298）和0.6%（18/2998）。

➤治疗首日时，ECMO患者严重血小板减少和中度血小板减少的发生率分别为4.4%和40%，明显高于CPB患者。在第2天、第5天和第10天，这一差异仍然显著。

➤在开始治疗后的第10日，CPB患者血小板正常率为82.7%，而接受ECMO者只有42.3%。

➤但ECMO下机后，患者的血小板均逐渐恢复正常。

图1 按程度分类的治疗不同天数血小板减少发生率(CPB vs ECMO)

图2 接受传统体外循环和ECMO患者的血小板计数变化趋势

HIT相关临床结局

图3 VV/VA – ECMO患者HIT的诊断流程图

总体而言，确诊HIT的患者血栓形成的比例显著高于未发生HIT者。

➤ECMO组中89.5%（17/19）的HIT患者发生血栓事件，而CPB组中55.5%（10/18）的HIT患者发生血栓事件（p=0.029）。

➤在ECMO和CPB患者中，HIT合并血栓形成（HITT）的发生率为5.70%（17/298）和0.33%（10/2998）。

➤出现HIT与否患者的死亡率没有差异（89/279，32.2%对6/19，31.6%；p=0.79)

与HIT筛查阴性的血小板减少患者相比，HIT确诊后，改用阿加曲班的患者血小板恢复到高于血小板最低水平50%的时间明显缩短。然而，与CPB患者相比，接受ECMO的HIT患者需要更长的时间才能将血小板计数提高到最低值50%的水平，可能是ECMO时存在其他因素引起的血小板减少症所致。

ECMO时HIT发生率高于CPB的原因

1. 肝素剂量

当PF4与肝素剂量处于最适宜比率时，才会发生HIT。基于化学计量学的模型表明，在预防性剂量的肝素和高PF4水平时，最利于肝素/PF4复合物的形成。

➤CPB过程中患者尽管接受非常高剂量的肝素，同时大量PF4释放到血液循环；但CPB结束后使用鱼精蛋白逆转肝素的作用。随后除非装有机械性心脏瓣膜，其余患者不再输注普通肝素，转为使用致HIT风险很低的低分子量肝素。

➤相反，ECMO患者在插管时接受单次剂量（通常为20-25 U/kg，最大5000 U）肝素注射，然后进行全身肝素化，以维持肝素抗Xa水平分别在0.2-0.3（VV-ECMO）和0.3-0.5（VA-ECMO）。

因此ECMO患者比接受CPB的患者更可能达到化学计量学上的理想PF4/肝素配比。此外，与CPB患者相比，ECMO患者多存在持续感染/炎症，可进一步增加肝素/PF4复合物免疫的风险。

2. ECMO管路的肝素涂层

ECMO管路的肝素涂层在HIT发生中的作用尚不明确，但研究表明肝素扩散到血液中的可能性很小。

➤Koster（2001）：在使用肝素涂层系统时未发现肝素-PF4-IgG复合物相关的免疫反映或血栓形成增强。

➤大多数病例报告、队列研究显示在不更换管路的情况下，HIT患者的血小板计数恢复良好。

参考文献：

1. Arachchillage DRJ, Laffan M, Khanna S, et al. Frequency of Thrombocytopenia and Heparin-Induced Thrombocytopenia in Patients Receiving Extracorporeal Membrane Oxygenation Compared With Cardiopulmonary Bypass and the Limited Sensitivity of Pretest Probability Score. Crit Care Med. 2020;48(5): e371-e379.

2. Shore-Lesserson L, Baker RA, Ferraris VA, et al. The Society of Thoracic Surgeons, the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and the American Society of Extra Corporeal Technology: clinical practice guidelines-anticoagulation during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg, 2018, 105:650-662.

3. 许俊堂.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读[J].中国循环杂志,2018,33(z1):117-120.

4. Greinacher A, Alban S, Omer-Adam MA, et al: Heparin-induced thrombocytopenia: a stoichiometry-based model to explain the differing immunogenicities of unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, and fondaparinux in different clinical settings. Thromb Res 2008; 122:211–220.

5. Koster A, Loebe M, Sodian R, et al: Heparin antibodies and thrombo-embolism in heparin-coated and noncoated ventricular assist devices. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:331–335.

6. Pappalardo F, Maj G, Scandroglio A, et al: Bioline heparin-coated ECMO with bivalirudin anticoagulation in a patient with acute heparininduced thrombocytopenia: The immune reaction appeared to continue unabated. Perfusion 2009; 24:135–137.

7. Pabst D, Boone JB, Soleimani B, et al: Heparin-induced thrombocytopenia in patients on extracorporeal membrane oxygenation and the role of a heparin-bonded circuit. Perfusion 2019; 34:584–589.

8. Phillips MR, Khoury AI, Ashton RF, et al: The dosing and monitoring of argatroban for heparin-induced thrombocytopenia during extracorporeal membrane oxygenation: a word of caution. Anaesth Intensive Care 2014; 42:97–98.

9. Mejak B, Giacomuzzi C, Heller E, et al: Argatroban usage for anticoagulation for ECMO on a post-cardiac patient with heparin-induced thrombocytopenia. J Extra Corpor Technol 2004; 36:178–181.