一文汇总 | EGFR敏感突变非小细胞肺癌最新研究及新进展

编辑：小园XY

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今年ASCO线上年会已圆满落幕，会议期间，EGFR敏感突变治疗领域，有哪些值得关注的重要研究进展呢，让我们一起回顾下吧。

9506-oral-Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations.

NEJ026最终OS分析

背景和更新结果：

III期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的疗效，既往结果显示，联合组的无进展生存期（PFS）明显优于单药组。本次ASCO大会公布了次要研究最终总生存期（OS）的结果。结果显示，两组各有112例患者，中位随访39.2个月时，联合组和单药组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月（HR=1.007，P=0.973），19外显子缺失亚组的中位OS分别为41.9个月和未达到。21外显子L858R突变亚组的中位OS分别为50.7个月和38.18个月（HR=0.79）。

两组中分别有25.9%和23.2%的患者接受了二线奥希替尼治疗，两组中位PFS2分别为28.6个月和24.3个月（HR=0.773,P=0.205）。在两治疗组中，接受二线奥希替尼的患者的中位OS均优于二线化疗组，分别为50.7个月和40.1个月（HR=0.645）。

结论：NEJ026显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFS但OS无明显获益，与JO25567结果一致，该联合方案治疗诱导产生的T790M耐药突变发生率与第一代EGFR TKI相近。

9507-oral-Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).

双靶向EGFR TKI治疗：奥希替尼+吉非替尼

背景和方法：EGFR TKI是EGFR敏感突变的标准治疗方案，奥希替尼用于一线治疗时，约7%~25%的患者会产生EGFR C797S突变，而吉非替尼可克服该耐药突变，吉非替尼用于一线治疗时，约50%的患者会产生T790M突变，而奥希替尼可克服该耐药突变。临床前研究显示，奥希替尼+吉非替尼可能会延迟耐药突变的出现。

研究者开展了一项I/II期临床研究，纳入EGFR敏感突变初治转移性NSCLC患者。主要研究终点是剂量递增和扩增阶段的最大耐受剂量（MTD）和可行性。次要终点为3-5级治疗相关不良事件、总缓解率（ORR）、PFS、OS。

结果：截止分析时，MTD为每日奥希替尼80mg+吉非替尼250mg，可行性分析中，81.5%患者完成了6周期及以上的联合治疗，客观缓解率（ORR）为88.9%，疾病控制率（DCR）为100%，最佳缓解：88.9%患者达到部分缓解，11.1%患者达到疾病稳定。

基线时，65%患者可检测到（共26例）ddPCR，治疗2周时，88%患者血浆EGFR转为不可检测状态。

预计中位PFS为22.5个月，疾病进展时，7例患者进行了NGS检测，未发现已知EGFR二次耐药突变，无患者发生组织学转化。
结论：奥希替尼+吉非替尼用于EGFR敏感NSCLC是可行且可耐受的，且产生了快速的血浆EGFR突变清除。观察到的ORR为89%，与奥希替尼一线治疗ORR相当。

9564-poster-RELAY+: Exploratory study of ramucirumab plus gefitinib in untreated patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).

RELAY研究亚洲人群结果首出炉

背景：III期RELAY研究（B部分，NCT02411448）显示，雷莫芦单抗+厄洛替尼对比安慰剂+厄洛替尼可显著延长初治EGFR突变转移性NSCLC患者的PFS，分别为19.4个月和12.4个月（HR=0.59，P＜0.0001），1年PFS率分别为71.9%和50.7%，本次ASCO大会公布了RELAY+(C部分)研究结果，RELAY+是一项开放标签、单臂研究，旨在评估雷莫芦单抗+吉非替尼用于亚洲人群的疗效和安全性。

结果：研究共纳入82例患者，其中，68例、8例和6例患者分别来自日本、中国台湾和韩国。女性患者占65.9%、19外显子缺失患者占43.9%，中位随访13.8个月时，1年PFS率为65%，19外显子缺失突变和L858R突变分别占67.2%（n=36）和63.4%（n=46），ORR为71%，DCR为99%，

经NGS检测，30天随访时，疾病进展后在78%（7/9）的患者中发现了T790M突变。

结论：1年PFS率达65%，RELAY+研究达到主要研究终点，雷莫芦单抗+吉非替尼与雷莫芦单抗+厄洛替尼的疗效相当，联合治疗的不良事件与单药类似。

9569-poster-Angiogenesis inhibitor plus erlotinib versus erlotinib alone as first-line for advanced non-small cell lung-cancer harboring EGFR mutation.

META分析：抗血管生成药物+EGFR TKI真实世界疗效如何？

背景和方法：厄洛替尼是EGFR敏感突变NSCLC的标准一线治疗方案之一，而厄洛替尼联合VEGF抑制剂用于EGFR突变患者目前仍存争议。研究者开展了一项META分析，旨在评估VEGF抑制剂+厄洛替尼对比厄洛替尼单药用于EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的疗效。
结果：四项研究评估了贝伐珠单抗+厄洛替尼（ARTEMIS, NEJ026, J025667, Stinchcombe et al），一项研究评估了雷莫芦单抗+厄洛替尼（RELAY），这五项研究纳入了1230例非鳞状NSCLC患者，19外显子和L858R突变分别有654例和568例，女性占63%，亚裔占85%，非吸烟者占60%，结果显示，VEGF抑制剂+厄洛替尼明显改善患者PFS（HR=0.59, P< 0.00001）。OS（HR=0.90）和ORR（HR=1.19）无显著改善，联合组的 DOR得到显著改善(P<0.005)。

结论：VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼与PFS和DOR明显改善相关。

9570-poster-Osimertinib in non-small cell lung cancer (NSCLC) with atypical EGFR activating mutations: A retrospective multicenter study.

奥希替尼用于非敏感EGFR突变患者：L861Q突变和19外显子插入获益最大

背景：奥希替尼已获批准用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSCLC患者的一线治疗，或用于第一代EGFR TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。但是，奥希替尼用于不常见EGFR突变的疗效还不确定，包括G719X突变、L861Q突变、S768I突变和20外显子插入突变。

结果：从6个US数据库中识别出51例EGFR突变患者，患者特征为：72.5%患者为女性、中位年龄65岁、82.3%患者的ECOG PS 0-1分、43.1%患者从不吸烟、100%患者为腺癌、25.5%患者为亚裔，最常见的突变分别为L861Q (35.3%,n=18)、G719X(27.5%,n=14)和20外显子插入突变(15.7%, n=8)。39.2%（n=20）的患者一线治疗使用了奥希替尼，所有队列的中位生存时间为7.1个月，一线治疗和后线治疗的中位生存时间分别为8.9个月和5.9个月。

各个队列的中位生存时间见下表

G719X 突变和L861Q 突变患者一线治疗使用奥希替尼的中位生存时间分别为5.8个月和19.3个月（P=0.008）。

结论：研究结果与2019年韩国开展的一项II期研究类似，L861Q突变和19外显子插入突变似乎从奥希替尼治疗中获益最大。

9571- poster-Intracranial anti-tumor activity of lazertinib in patients with advanced NSCLC who progressed after prior EGFR TKI therapy: Data from a phase I/II study.

新型第三代EGFR TKI lazertinib 颅内疾病控制率达90.6%

背景和方法：Lazertinib是一种高度选择性不可逆的第三代EGFR TKI，可靶向EGFR敏感突变和T790M突变，临床前研究显示，Lazertinib有较高的血脑屏障穿透力，本次ASCO大会公布了Lazertinib的颅内疗效结果。这是一项I/II期剂量递增、剂量扩增研究，纳入既往EGFR TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者，主要终点为独立评审委员会评估（IRC）的颅内客观缓解率（IORR）和颅内无进展生存期（IPFS）。

结果：截止2019年9月30日，共有181例患者接受了至少1剂lazertinib（20-320mg，7个剂量水平）。最终，64例患者纳入脑转移分析人群，颅内疾病控制率（IDCR）为90.6%，中位IPFS未达到，在可评估疗效脑转移人群中，共有22例患者，OIRR和IDCR分别为54.5%和90.9%。在7.2%（13/181）的患者中，大脑是疾病进展的首个现有或新发部位。

结论：与临床前研究一致，对于脑转移，lazertinib显示出有临床意义的活性。临床试验信息：NCT03046992.

9572-poster-Efficacy and safety of lazertinib 240 mg as the clinical dose in patients with EGFR T790M mutant NSCLC: Data from a phase I/II study.

lazertinib 240mg安全可行

背景和方法：Lazertinib的II期研究推荐剂量为240mg。纳入既往EGFR TKI治疗进展后的晚期NSCLC患者，78例患者接受lazertinib 240mg，76例患者存在经确认的T790M阳性突变。

结果：截至2019年9月30日，共78例患者接受了至少一剂lazertinib（240mg），中位年龄62岁，中位随访时间9.6个月，在76例T790M突变阳性患者中，ORR为57.9%，DCR为89.5% ，中位PFS为11.0个月，中位DoR为13.8个月，2例(3%)患者达到确认的完全缓解，研究者评估的ORR、DCR、中位PFS和中位DoR分别为72.4%、94.7%、13.2个月和11.8个月。

结论：Lazertinib 240 mg有较好的安全性，并在T790M阳性患者中显示了较好的抗肿瘤活性。

9573-poster-Study of anlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations (ALTER-L004).

安罗替尼+埃克替尼用于PIK3CA突变或AKT1突变患者，ORR达72%

背景和方法：JO25567和NEJ026研究显示，抗血管生成药物+EGFR TKI可显著改善EGFR突变NSCLC患者的PFS。与贝伐珠单抗不同，安罗替尼更方便且可抑制更多靶点，安罗替尼三线治疗对比安慰剂可显著延长晚期NSCLC患者的PFS和OS，研究者开展了一项研究评估安罗替尼+埃克替尼的疗效和安全性。这是一项前瞻性单臂多中心临床研究，研究纳入局部晚期转移性IIIB/IIIC或IV期非鳞状NSCLC患者。允许EGFR敏感突变初治NSCLC患者入组。

结果：2018年7月至2019年12月期间，35例患者纳入研究并接受安罗替尼+埃克替尼治疗，2020年7月数据截止时，初步结果显示，中位随访6.01个月时，在32例可评估疗效患者中，ORR为59%，DCR为 88%，67%（10/15）19 外显子缺失和53%（9/17）L858R突变患者达到客观缓解。18 例患者存在PIK3CA突变或AKT1突变和/或肿瘤抑制因子(TP53, RB1, and PTEN)的ORR为72%。

结论：安罗替尼+埃克替尼在经治的、EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出较好的疗效，且联合治疗的耐受性良好，不良事件可控。临床试验信息：NCT03736837。

9574-poster-Nazartinib (EGF816) in patients with treatment-naïve EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase II results.

nazartinib在脑病灶中的疗效如何？

背景和方法：既往I/II期研究显示，nazartinib在EGFR突变初治晚期或转移性NSCLC患者中显示出持久的缓解，在脑病灶患者中显示出较好的疗效且可耐受。本次ASCO大会公布了II期研究的OS结果。研究纳入EGFR敏感突变初治患者，接受nazartinib（150mg）。主要终点为总缓解率（ORR）、次要终点为DCR、DOR、PFS、OS。

结果：截止2019年11月，研究纳入45例患者，58%（26例）患者为ECOG PS为1，40%（18例）患者基线有脑转移，56%患者为19外显子缺失、40%患者为L858R突变，总人群的ORR为69%，BIRC评估的中位PFS为18个月，33个月时中位OS未达到，在脑转移和无脑转移亚组中的疗效见下表。

结论：研究进行了更长时间的随访，中位OS仍未达到，Nazartinib 是有希望的第三代EGFR TKI，在EGFR突变初治晚期NSCLC包括脑转移患者中显示出疗效。临床试验信息：NCT02108964.

9583-poster-A phase Ib study of a novel c-MET, AXL and VEGFR-2 inhibitor ningetinib and gefitinib combination therapy in Chinese EGFR-TKI resistant NSCLC with T790M negative.

中国之声：Ningetinib+吉非替尼有望克服非T790M耐药突变

背景和方法：Ningetinib是一种新型TKI，可靶向Met、Axl、VEGFR-2、Mer和Flt3突变，中山大学肿瘤防治中心张力教授开展的这项Ib期研究，评估了Ningetinib的安全性并确定了II期研究推荐剂量（RP2D），并探索了Ningetinib+吉非替尼用于T790M阴性且产生了获得性耐药的NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入至少一种EGFR TKI且T790M阴性的获得性耐药晚期NSCLC中国患者，主要终点为安全性和RP2D，次要终点为药物动力学、抗肿瘤活性。

结果：2016年11月至2019年12月期间，共有86例患者纳入研究并接受ningetinib治疗（30 mg, n = 36; 40 mg, n = 46; 60 mg, n = 4)，36%患者为基线脑转移，66%/33%/1%接受过既往一线/二线/三线EGFR TKI治疗。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（≥30％）为心肌酶升高（所有级别和3-4级分别为74.4％和0％），转氨酶升高（73.3％; 2.3％），皮疹（60.5％; 3.5％），蛋白尿（44.2％；0％），凝血异常（37.2％；15.1％），腹泻（33.7％；2.3％）和高血压（32.6％；11.6％）。RP2D为40 mg，在84例可评估疗效患者中，ORR为19.1% (其中，16例达到 PR),DCR为91.7% (其中，61达到SD，7例PD)。2020年1月9日数据截止时，65例 (75.6%)患者疾病进展，中位PFS为4.4 个月，72例(83.7%)患者进行了C-Met基因扩增检测，基因拷贝数（GCN）较高患者的应答较好，GCN ≥6、GCN ≥5、GCN ≥3亚组的ORR分别为36.4%、25.0%和21.6%。

结论：Ningetinb RP2D为40 mg，联合治疗在经EGFR TKI且T790M突变患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。C-Met GCN可能是预测疗效的潜在生物标志物。临床试验信息：NCT03758287.

9586-poster-High-dose osimertinib for CNS progression in EGFR+ non-small cell lung cancer (NSCLC): A multi-institutional experience.

奥希替尼递增至160mg使柔脑膜转移患者获益更多

背景和方法：BLOOM研究显示，高剂量的奥希替尼160 mg QD（osi160）在中枢神经系统（CNS）或柔脑膜转移(LMD)患者中显示出活性，但奥希替尼80mg至160mg剂量用于CNS疾病进展的疗效并不明确。研究回顾性分析了接受奥希替尼160mg的105例EGFR阳性NSCLC患者，三个研究队列分别为CNS疾病进展患者给予80mg至160mg（A队列，24例），或给予80mg至160mg并同时给予化疗和/或放疗（B队列，34例）和直接给予160mg奥希替尼（C队列，11例）。中位CNS疾病控制持续时间（MedDurCNSCon）定义为从给予160mg奥希替尼至CNS 疾病进展或停止治疗。

结果：在105例患者中，2013年10月至2020年1月期间，69例CNS疾病进展患者接受了160mg奥希替尼，61例（90%）患者有孤立的CNS/LMD疾病进展无系统性疾病进展。A队列的中位MedDurCNSCon为3.8个月，其中孤立LMD患者的中位MedDurCNSCon为5.8个月，脑实质性转移患者的中位MedDurCNSCon为2个月，B队列中，160mg联合治疗的中位MedDurCNSCon为5.1个月，C队列的中位MedDurCNSCon为4.2个月。

结论：真实世界中，对奥希替尼80mg CNS或LMD进展的EGFR阳性患者，剂量递增至160mg提供了适度的获益，剂量递增模式似乎在LMD疾病中更有效，而未接受过奥希替尼治疗的CNS疾病进展患者直接接受160mg奥希替尼治疗也显示了相当的获益，虽然研究受小样本量和研究设计的限制，但结果提示，需优化这种给药方式以更好地管理CNS疾病进展患者。

9597-poster-A phase II study of osimertinib for patients with radiotherapy-naïve CNS metastasis of non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations: The OCEAN study (LOGIK 1603/WJOG 9116L).

首个研究：奥希替尼联合放疗用于T790M突变脑转移患者

背景和方法：约15%–30%接受EGFR TKI治疗的NSCLC患者会出现CNS进展，OCEAN研究旨在评估奥希替尼联合放疗用于CNS转移性NSCLC患者的疗效。这是一项II期研究，纳入未接受过放疗的CNS转移患者，两队列分别为T790M队列和一线治疗队列。主要终点为PAREXEL标准评估的脑转移患者的缓解率（BMRR），本次研究公布了T790M队列的结果。

结果：2016年10月至2019年7月期间， T790M队列纳入40例患者，BMRR（PAREXEL标准）为66.7%，BMRR（RECIST标准）为70.0%，中位PFS为7.1个月，ORR（RECIST标准）为40.5%。

结论：这是评估奥希替尼联合放疗用于未接受过放疗脑转移、EGFR T790M突变患者的首个研究，研究达到了主要终点，结果提示，T790M突变脑转移患者最好在接受放疗前接受奥希替尼治疗。

9602-poster-Efficacy and safety of alflutinib (AST2818) in patients with T790M mutation-positive NSCLC: A phase IIb multicenter single-arm study.

中国之声：新型第三代EGFR TKI Alflutinib

背景和方法：Alflutinib (AST2818)是第三代EGFR TKI，由石远凯教授团队开展的这项研究是一项IIb期多中心单臂研究，旨在评估Alflutinib用于T790M突变NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入局部晚期或转移性经一/二代EGFR TKI治疗后进展或初治T790M突变NSCLC患者，接受Alflutinib（80mg，一日两次），主要研究终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS和OS。

结果：2018年6月至2018年12月期间，纳入220例患者，212例患者为IV期，截止2019年4月12日，ORR为73.6%，预估6周和12周DCR率为87.3%和82.3%，中位PFS为7.6个月，中位OS和 DoR均未达到。

结论：Alflutinib 在EGFR T790M 突变NSCLC患者中显示出有希望的疗效和安全性。