PLD不良反应中国专家共识权威发布 | 袁芃教授详解共识要点

第一届国家癌症中心乳腺癌诊疗新进展培训班暨中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组成立大会于2020年6月7日-9日，开展了在线云会议，会议期间，在内分泌与化疗专场，袁芃教授权威解读了即将要发表的《聚乙二醇脂质体多柔比星不良反应管理中国专家共识（2020版）》（以下简称《共识》）。

袁芃教授主要从共识发布的背景、聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）的理化性质及药代动力学、PLD不良反应及其管理三大方面进行了详细解读。

《共识》发布背景

传统蒽环类药物特点：抗瘤谱广、抗瘤作用强、疗效确切，但受到明显的剂量依赖性心脏毒性的限制。

蒽环新剂型PLD特点：与传统蒽环类药物疗效相当，同时降低传统蒽环类药物心脏毒性等不良反应。

PLD在临床中广泛用于乳腺癌、妇科肿瘤、血液肿瘤、骨肿瘤等多个领域，因此该《共识》的发布旨在规范PLD临床应用中不良反应的管理；减轻药物毒性，保障临床治疗效果；为临床护理实践提供参考，使其更好的服务于肿瘤患者。

PLD的理化性质及药代动力学

从PLD的结构来看，PEG长链具有亲水性，因而保护药物不被网状内皮系统识别，延长药物血液循环时间，磷脂双分子层具有亲脂性，可以保护多柔比星分子，使多柔比星不直接与心肌细胞等结合，从而提高心脏安全性。此外，PLD结构改良后还有更多优势：平均粒径更大（90nm）、药物半衰期更长达到50-80h、被动靶向性（EPR效应）更强、心脏安全性更好、主要代谢途径为经肝脏代谢、胆汁排泄。

PLD不良反应及其管理

 PLD相关的手足综合征(HFS)

由于PLD的亲水性增强，药物会通过汗液输送达到皮肤表面，缓慢释放的多柔比星与皮肤中的金属离子发生反应，生成活性氧(ROS)；ROS会损伤角质细胞并释放趋化因子和炎症因子，细胞因子不断聚集并诱发炎症，最终造成皮肤组织损坏。
HFS为PLD的剂量限制性毒性，较常见，4%-7%患者因PLD HFS而停止治疗，4级以上HFS发生率＜1%。一般症状表现为：典型刺痛感、红斑/肿胀、干燥脱皮、手掌和脚底皮肤增厚。

基于WHO的定义，HFS可分为四级。

早期症状主要表现为：紧张，刺痛；红肿，发红和起泡，可能进展至溃疡；最易出现在手掌和足底，HFS最早出现在初始治疗的3-5天。

剂量调整方案

若不良反应为1级，前次给予本品后第四周，可继续给药（若患者之前曾发生过3、4级皮肤毒性反应，推迟一周给药），第五周，可继续给药（若患者之前曾发生过3、4级皮肤毒性反应，推迟一周给药），第六周，若推迟超过三周，应减量25%并继续给药，并恢复4周给药间隔。

若不良反应为2级，前次给予本品后第四周，推迟一周给药；第五周，推迟一周给药；第六周，若不良反应恢复至I级，可减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。

3、4级不良反应，主要也是推迟治疗，若推迟三周仍不能恢复应停止治疗。

共识观点

➤手足综合征是一种局部皮肤毒性反应，呈剂量依赖性。PLD导致的手足综合征的发生机制与活性氧相关，可通过给药剂量调整、使用止汗剂、药物干预(抗氧化剂软膏、注射用氨磷汀、糖皮质激素等)等方式有效控制。

➤PLD剂量控制在10mg/m2/周的强度，可有效减少HFS的发生。

➤局部冰敷能够引起血管收缩，从而限制循环药物到达四肢末梢，减少药物在手掌、脚掌等部位的蓄积，从而降低HFS的发生率和严重程度。

➤使用止汗剂可在一定程度上减少PLD在手足部位的蓄积浓度，从而减少HFS的发生。

➤通过药物干预，如抗氧化剂软膏、注射用氨磷汀、地塞米松，可在一定程度上减少HFS的发生。

口腔黏膜炎

口腔黏膜炎(OM)临床表现为轻度不适、红斑、痛性红斑、水肿和溃疡。发生机制：PLD 血液循环时间长、清除率低、药时曲线下面积(AUC)更大，因此随化疗次数的增加，PLD在体内血药浓度累积增高，而导致口腔黏膜炎渐加重。PLD导致的口腔黏膜炎多集中于I~II级，发生率为10%~68%不等。

调整方案：类似HFS剂量调整方案，详见即将发布的《共识》。

口腔黏膜炎主要以预防为主。干预措施包括口腔护理、局部冰疗、营养支持和药物治疗等。

共识观点

➤口腔黏膜炎是PLD化疗常导致的一种口腔毒性反应，可通过口腔护理、局部冰疗、药物干预等方式有效控制。

➤重在预防：保持良好的口腔护理习惯、洁净的口腔环境可有效减少因黏膜损伤引起的感染机会。

➤可通过药物干预，氨磷汀、生长因子、地塞米松等，在一定程度上有效缓解口腔黏膜炎。

输液反应

PLD输液反应发生率约9%，应通过相关措施预防早期滴注反应，其中输液速度的控制是重要的干预措施，《共识》制定了具体流程进行PLD的输注。

共识观点

➤输液反应是少数患者会出现的急性输液相关性反应，多发生在初次使用。

➤可通过以下措施预防输液反应的发生：提前给予糖皮质激素预处理、稀释药液浓度、严格控制输液速度并在输液过程中的密切观察。

骨髓抑制

并不是PLD特有的不良反应，较常见，发生率接近50%，治疗早期便可出现，很少患者因骨髓抑制而停药，具体症状以白细胞特别是中性粒细胞减少最常见。出现血液学毒性反应可能需要减少用量或暂停及推迟治疗，中性粒细胞绝对值＜l×109/L或血小板计数＜50×109/L时是可能出现并发症的信号，需要进行干预的指征。剂量调整方案见《共识》。

《共识》从血小板减少、贫血、和粒细胞减少三个方面分别制定了骨髓抑制的相关干预措施。

共识观点

➤骨髓抑制是PLD常见的不良反应，表现为粒细胞减少、血小板减少、贫血等。

➤可通过给予必要的支持治疗、减少药物剂量或延迟治疗有效缓解。

小结

最后，袁芃主任总结道：PLD是一类新型蒽环类药物，疗效与多柔比星一致，其进入机体后缓慢释放，半衰期较长，不良反应显著降低，可以作为临床上的优选药物用于肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。
临床医生及护理人员可通过不断深入对药物的疗效认知、规范不良反应的预防和处理，提升自身治疗水平；同时加强患教，对患者进行有效的心理疏导，鼓励患者积极配合治疗，指导患者正确看待并处理不良反应，提高患者对治疗的依从性，切实保障临床治疗效果和患者生活质量。