HR+乳腺癌专场 | 2020 ASCO乳腺癌重磅研究收官之作！

HER2+/HR+转移性患者一线双靶加用内分泌维持治疗获益明显

真实世界证据：内分泌治疗加HER2双靶一线治疗为HER2+/HR+转移性乳腺癌带来获益（摘要：1038 Poster）

针对HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗，在化疗结束后添加内分泌治疗的作用仍不明确。

一项多中心社区队列研究分析了132例HER2+/HR+转移性乳腺癌患者，数据来源为一个前瞻性的注册数据库，患者接受一线抗HER2双靶治疗。按照是否接受内分泌治疗，分为内分泌组（78例，59.1%）和无内分泌组（54例，40.9%），治疗方法由临床医生决定。两组基线信息无显著差异（见下表）。

内分泌组骨转移患者比例更高（71% vs 52%，p=0.043）。多变量分析结果表明，添加内分泌治疗可显著改善PFS（HR：2.1，95%CI：1.2-3.5，p=0.007）和OS（HR：2.7，95% CI：1.2-5.5，p=0.007）。未观察到严重不良事件发生率增加。该研究为医生临床决策提供了一定的证据支持。

针对既往CDK4/6治疗失败，且携带PIK3CA突变，HR+/HER2-乳腺癌患者治疗探索

BYLieve研究：Alpelisib联合氟维司群用于既往接受内分泌联合CDK4/6抑制剂进展的HR+/HER2-乳腺癌患者（摘要：1006 oral）

BYLieve研究是第一项评估alpelisib (ALP)联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者后线治疗的临床研究。这是一项正在进行的II期、开放标签、非比较性研究，主要终点为6个月无进展生存率。

本次报告队列A结果，127例既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者入组，其中121例经中心确认PIK3CA突变，中位随访时间为11.7个月。6个月PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月（95% CI：5.6-8.3），达到主要终点（95%CI下界值＞30%）。

常见的所有级别不良事件（AEs）包括腹泻、高血糖、恶心、疲劳、食欲减低和皮疹。常见的≥3度AEs包括高血糖、皮疹和皮肤痤疮。因为AE导致治疗终止的患者为20.5%，其中因高血糖退出比例为1.6%。

随访仍在进行，BYLieve研究表明ALP+氟维司群用于既往接受过CDK4/6抑制剂的患者获益显著，安全性可控，该研究结果进一步支持ALP+氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌。

口服SERD GDC-9545 Ib期结果振奋人心，支持III期临床研发

SERD类药物GDC-9545单药或联合哌柏西利治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌的Ib期研究（摘要：1023 Poster discussion）

GDC-9545是一种高效的口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）。在既往研究中，评估了10-250 mg GDC-9545的耐受性，PK和PD。结果支持在≥30mg的剂量中继续探索。

本研究纳入既往接受过≤2种治疗的晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。A队列共39人，接受GDC-9545（100mg每日一次）±LHRH激动剂方案；B队列共46人，接受GDC-9545（100mg）+哌柏西利（125mg，21天治疗/7天停药）±LHRH激动剂方案，评估PK，PD和有效性。

A队列中≥10%的患者出现为疲劳、咳嗽、背痛、肢体疼痛和关节痛，一般为1-2级。有3例相关的3级不良事件（AE）：疲劳、转氨酶升高和腹泻。B队列中≥10%的患者出现中性粒细胞减少、疲乏、心动过缓、腹泻、便秘、头晕、恶心、贫血、无力、血小板减少、瘙痒和视力障碍，26例（57%）患者出现3级及以上AE。两个队列中均无患者因AE而停止研究治疗。

PK和临床数据表明GDC-9545与哌柏西利之间无临床相关的药物间相互作用。在可评估的12例患者中，根据治疗前后配对活检，观察到ER（83%），PR（88%），Ki67（75%）蛋白水平和ER通路标志评分（67%）的降低。A、B队列临床获益率（确认的CR、PR或24周后仍在治疗）分别为55%和81%。在既往接受过氟维司群治疗（A队列：2/7，29%；B队列：2/3，67%）及在入组时可检测到ESR1突变的患者（A：8/13，62%；B：11/11，100%）中观察到临床获益。

GDC-9545作为单药治疗以及与哌柏西利联合治疗，耐受性良好，PK、PD和抗肿瘤活性结果鼓舞人心，支持III期研究进行。

来曲唑联合ribociclib并不能使更多的女性术前内分泌预后指数（PEPI）达到0分 

FELINE研究：来曲唑联合ribociclib对比来曲唑+安慰剂作为新辅治疗方案治疗ER+乳腺癌（摘要：505 oral）

Ribociclib （600 mg，间歇给药方案）+内分泌治疗，用于治疗晚期乳腺癌已获FDA审批。400 mg持续用药方案的安全性和疗效尚未评估。既往研究发现在未经化疗的ER+乳腺癌中，经新辅助内分泌治疗（NET）后术前内分泌预后指数（PEPI）得分为0与低复发风险相关。而治疗过程中Ki-67的变化可预测乳腺癌的复发。

FELINE是一项基于生物标志物的多中心随机试验，比较来曲唑（L）+安慰剂（P）和来曲唑（L）+ribociclib（R）两组间Ki-67和PEPI的变化。肿瘤>2cm或淋巴结阳性的ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者，按照1:1:1随机分为三组，分别为：L+P；L+R 400mg持续用药（Rc）；L+R 600mg用药3周，停一周，间歇用药（Ri）。用药时间为6个周期（每周期28天）。在基线、第1周期第14天（D14 C1）和手术时收集穿刺标本和血样。主要终点是在L+P及L+R（包括Rc，Ri）中PEPI得分为0的比例。其他终点包括：Ki-67的变化，细胞周期停滞（CCCA，即：Ki-67<2.7%）；影像学评价；两个R组（Rc，Ri）中的反应及毒性的不同。

总计有120例患者入组该研究，其中L+P组38例，L+R组82例（Rc，Ri分别41）。L+P和L+R两组中PEPI得分为0比例相近（25.8 vs. 25.4，P=0.96）。L+P及L+R两组在D14 C1，手术时CCCA的比例详见下图。从D14C1到手术，Ki67显著增加。在临床、钼靶、超声和MRI，L+P与L+R两组反应无区别。在D14C1、手术时，Ri和Rc的CCCA相似。在L+P组中有4例（10%）发生＞3级的不良事件，L+Ri和L+Rc分别为23例（56%）和19例（46%）。

在来曲唑的基础上联合ribociclib并不能使更多的女性PEPI达到0分。在D14C1时，L+R组达到CCCA的人数是L+P组的近两倍（92% vs 52%）。然而从D14C1到手术期间，L+R组中较多患者发生了Ki-67增加，导致两组的CCCA在手术时结果相似。相关的研究正在探索治疗期间ribociclib获得性耐药的机制。ribociclib持续和间歇给药有相似的疗效和安全性。

氟维司群或联合阿那曲唑较阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗并未改善内分泌敏感性疾病率

ALTERNATE：新辅助内分泌治疗在临床II或III期ER+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者中的应用——Alliance A011106（摘要：504 oral）

本研究探索与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否改善内分泌敏感性疾病率（ESDR）。ESDR定义为接受6个月新辅助内分泌治疗后，无浸润性疾病（pCR）或改良的术前内分泌预后指数评分为0（mPEPI0）的患者比例。

研究入组了1362例ER+/HER2-、临床II/III期的乳腺癌患者，按照1:1:1随机分为三组，共1299例患者纳入分析(阿那曲唑：434例；氟维司群：431例，氟维司群+阿那曲唑：434例)。42%的患者为临床N1-3期，73%可进行保乳手术。

阿那曲唑组的ESDR为18.6% (95%CI：15.1-22.7%)，氟维司群组为22.7% (95%CI：18.9-27.0%)，联合组为20.5% (95%CI：16.8-24.6%)。与阿那曲单药组相比，氟维司群（p=0.15）或联合用药(p=0.55)对患者ESDR的改善不显著。在完成新辅助内分泌治疗和手术且四周Ki67 <10%的825名的患者中，阿那曲唑单药组的ESDR和BCS发生率分别为27.7％和70.3％。氟维司群单药为29.6％和68.1％，联合组为26.8％和69.9％。各治疗组的Ki67下降情况相似。基线时Ki67≤10%的患者四周评估时大部分保持≤10%；基线时Ki67≥10%的患者中，三分之二在四周评估转变为≤10%。提示基线时检测到Ki67≤10%的患者，在四周活检的价值不大。疾病复发率和生物标志物结果仍待报告。

哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-、内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的疗效相似

PARSIFAL：哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-、内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的一项II期开放性随机研究（摘要：1007 oral）

在内分泌敏感的转移性乳腺癌患者一线治疗中，与CDK4/6抑制剂哌柏西利联合的优选内分泌药物尚未确定。研究纳入486例晚期ER+/HER2-、内分泌敏感、既往未接受过治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，随机分配接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑治疗。

截至今年3月9日，共发生256例PFS事件。两组患者特征平衡。中位随访32个月，两组PFS无显著性差异（氟维司群 vs 来曲唑：27.9 vs 32.8m；HR：1.1，95%CI：0.9-1.5；P=0.321)，优效和非劣效假设均被拒绝。预先设计的亚组分析，内脏受累以及是否新发转移性疾病，对患者PFS无显著影响。4年OS率亦无显著差异（氟维司群 vs 来曲唑：67.6% vs 67.5%；HR：1；95%CI：0.7-1.5；P=0.986）。两组ORR和CBR结果相似（P值分别为0.414和0.692）。3级及以上不良事件发生率相近，中性粒细胞减少症和白细胞减少症是最常见的不良事件。未报告治疗相关死亡。哌柏西利+氟维司群可作为哌柏西利+来曲唑的替代方案。