中国慢淋学院网络公开课答疑专场回顾

中国慢淋学院（Chinese College of CLL, CCC）网络公开课开播以来，得到了广大血液肿瘤领域医生的喜爱，特别是问与答环节，专家们为医生解决了很多CLL临床上的常见和疑难问题。2020年5月23日，由江苏省人民医院李建勇教授，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授担任主席，并邀请江苏省人民医院徐卫教授、范磊教授，中山大学附属肿瘤医院李志铭教授，北京大学血液病研究所杨申淼，上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授，共同探讨CLL诊疗中的常见问题，并进行在线答疑。现将直播精彩内容整理如下，供广大医生朋友们学习与交流。

中国慢淋学院（Chinese College of CLL, CCC）网络公开课开播以来，得到了广大血液肿瘤领域医生的喜爱，特别是问与答环节，专家们为医生解决了很多CLL临床上的常见和疑难问题。2020年5月23日，由江苏省人民医院李建勇教授，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授担任主席，并邀请江苏省人民医院徐卫教授、范磊教授，中山大学附属肿瘤医院李志铭教授，北京大学血液病研究所杨申淼，上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授，共同探讨CLL诊疗中的常见问题，并进行在线答疑。现将直播精彩内容整理如下，供广大医生朋友们学习与交流。

邱录贵教授提到，中国慢淋学院网络公开课是CLL专科医生培训课程，自上线以来获得了很大反响。课程内容非常精彩，既高大上又接地气，对于临床医生的继续教育与临床实践帮助很大。李建勇教授指出，中国慢淋学院网络公开课为临床医生提供了相互学习、交流的平台，让我们一起为慢性淋巴细胞白血病患者的规范化诊治做好充足的准备，共同推动慢性淋巴细胞白血病诊疗领域的全面发展！ 徐卫教授对中国慢淋学院网络公开课自3月7日上线以来的开展情况进行了系统的回顾与总结。目前，公开课围绕CLL的诊断与预后、治疗与疗效评估、共识与CLL患者管理，诊断与预后检测技术进行了4期全面授课。此外还进行了省级慢淋工作组和中国慢淋工作组的交流，通过一个标准的CLL病例，深入探讨CLL患者的全程管理。通过此系列公开课的学习，临床医生对CLL诊疗的认知得到了不同程度的提升；医生们对会议的认可度也非常高，并表示会推荐同行参加此系列公开课。期待后续工作能得到大家的支持与及时反馈，让我们共同努力、推进我国CLL诊疗工作。

CLL临床诊疗常见问题解答

1.诊断

首先，李志铭教授针对CLL诊断和鉴别诊断上的常见问题做了详细讲解。在诊断方面，绝对淋巴细胞计数（ALC）≥5×109/L时需要跟踪观察。如果外周血单克隆B细胞≥5×109/L持续3个月，且流式细胞术确认循环B细胞克隆性，需考虑CLL。此外，RMH(Royal Marsden Hospital)免疫标志积分系统在CLL诊断中也具有重要应用价值：CLL为4~5分；其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(B-CLPD)为0~2分；当评分为3分时，建议进行FISH排除MCL等，并参考CD200、CD43等的表达情况。 根据WHO分类，CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是同一疾病的不同阶段。如果SLL侵犯至骨髓或血液，则会转变为CLL。SLL和CLL主要通过患者的临床表现和B细胞数目进行鉴别。 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）是CLL的前兆，当满足以下标准时：①B细胞克隆性异常；②单克隆B淋巴细胞＜5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径＜1.5cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增值性疾病的其他症状，同时排除其他非霍奇金淋巴瘤时，可以诊断为MBL。 免疫表型对于CLL诊断非常重要，江苏省人民医院推荐免疫组化抗体必选：CD3、CD5、CD10、CD20、PAX5、CD23、LEF1、CyclinD1、SOX11、CD38、CD138；可选BCL-2、Ki-67、AnnexinA1、CD103等。 最后，李志铭教授还详细阐述了Ritcher转化弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与新发DLBCL的判定方法，CLL进展与发生Ritcher转化的鉴别等。

2.预后评估

范磊教授指出，CLL是一种高度异质性疾病，对患者进行危险分层很重要。CLL的临床预后参数包括：Rai和Binet分期系统、淋巴细胞倍增时间、血清学指标、分子生物学指标、流式免疫标记、病毒学指标。新型评分工具CLL-IPI预后积分系统，根据5个参数（包括TP53[17P]、IGHV突变状态、β2微球蛋白、临床分期和年龄）将CLL分为4个不同的危险组。2020NCCN指南推荐积极采用二代测序、FISH检测染色体异常和基因突变状态进行预后评估。

预后参数的评估时机：CLL疾病治疗前建议评估预后指标；CLL疾病进展、复发或耐药时，建议重新评估。通常建议采用外周血进行预后评估。 CLL的基线评估和疗效评估：治疗前的基线检查可全面评估患者病情和身体状况，以便制定治疗方案；而治疗后的疗效评估则可用于治疗方案的调整并为维持治疗提供依据。中国指南对CLL疗效评估如下图所示。

3.CLL治疗

首先，杨申淼教授介绍了CLL的治疗指征，参考国际慢性淋巴白血病工作组(iwCLL)活动性CLL标准，并特别强调单纯淋巴细胞增多不是治疗指征。免疫性血细胞减少首先考虑糖皮质激素治疗，难治性自身免疫性血细胞减少需要抗CLL治疗。此外还要慎重评估非特异性症状与CLL的关系。

在一线治疗中，对于年轻、无高危因素的CLL患者，免疫化疗，如FCR，可以使患者达到深度缓解（MRD阴性）。对于存在高危因素，或状态较差、合并其他合并症的CLL患者，伊布替尼是首选药物，60个月无进展生存（PSF）率达70%，且可克服不良预后因素del（11q）与IGHV未突变型。 随着疾病进展，伴高危因素患者的比例会增加，每次开始治疗前都需对高危预后指标，如TP53、17p-等进行检测（除IGHV外）。一般而言，二线治疗的方案选择应避免使用一线治疗药物，换用之前未使用的药物。而对于既往治疗疗效维持3年以上的患者，继续使用之前的方案依然可以获益。 伊布替尼具有免疫调节作用，对患者的免疫系统功能的影响较为复杂。研究显示，BTK抑制剂伊布替尼治疗并不会影响体液免疫功能。此外，伊布替尼治疗后会使体内的T细胞数量上升，还可下调CD200、IL-10表达，以及PD-1/PD-L1通路的活性。 此外，伊布替尼一线治疗相关不良事件（AE）的发生率通常随治疗时间的延长而减少。伊布替尼治疗时，不宜轻易中断用药，以免影响疗效。


4.伊布替尼安全性管理

王黎教授提到CLL患者在使用伊布替尼后绝大多数会出现淋巴细胞增多，尤其是肿瘤负荷大的患者。淋巴细胞增多与BTK抑制剂的作用机制有关，也是起效指标之一，并不影响生存获益（如下图），患者无需太过担心，可以继续用药。然而如果循环淋巴细胞计数过高（＞400000/mcL），可能存在白细胞瘀滞风险，考虑暂停使用伊布替尼，并进行补水和/或白细胞去除术。

王黎教授还详细介绍了伊布替尼治疗相关AE，包括腹泻、出血、感染、房颤、皮疹的应对策略，以及出现AE时的剂量调整方案。此外，伊布替尼治疗期间，还要注意乙型肝炎病毒（HBV）的检测和预防。CLL患者免疫功能低下，推荐所有患者使用疫苗，且一定选择灭活疫苗，而非减毒疫苗。

5.总结

最后，李建勇教授总结道，本期慢淋学院网络公开课顺利、圆满结束，参会的各位专家临床经验丰富、准备充分，对问题的探讨也非常到位，相信听众能够得到很大的收获。再次感谢各位老师的精心准备与积极参与！