ASCO 2020 | 复发/转移头颈鳞癌治疗亮点抢先看

肿瘤界最高水准的学术盛会——第56届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会会议摘要已经公布，大批创新研究数据新鲜出炉。今天我们分享复发/转移头颈鳞癌(R/M HNSCC)中不可错过的研究！

超越经典：靶向治疗优化篇

复发/转移头颈鳞癌的一线标准治疗为西妥昔单抗联合铂类和5FU的EXTREME方案，此次ASCO上有两项研究从疗效、安全性、患者生活质量以及全程管理的角度探讨了如何在经典方案基础上对全人群以及特殊人群进一步优化。

6507 Oral Abstract Session，Fri, 8:00 -11:00 AM

TPExtreme randomized trial: Quality of Life (QoL) and survival according to second-line treatments in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC).

TPExtreme随机试验：复发/转移性头颈部鳞癌患者接受不同二线治疗的生活质量和生存期

TPExtreme是一项随机（1:1）、开放性试验，将EXTREME方案与基于紫杉类的TPEx方案进行比较，证实了TPEx方案令人鼓舞的生存结果（总生存可达到14.5个月），且毒性显著低于EXTREME方案。这次分析主要介绍以免疫治疗（IO）为主的二线治疗后患者的生活质量和生存进行探索性分析。

此次研究主要对纳入的539例R/M HNSCC患者使用QLQ-C30问卷在治疗基线、第12周、第18周、第26周进行生活质量评估。结果显示QLQ-C30问卷在基线、第12周、第18周和第26周时的填写率在两组中相似。TPEx组的总体健康状况（p=0.02）、躯体功能（p=0.009）和角色功能（p=0.013）评分高于EXTREME组，食欲减退（p=0.041）评分低于EXTREME组，其他评分无显著差异。

除此之外，这个研究还收集了501例（93%）患者的二线治疗情况，从全程管理的角度来探讨患者的治疗策略选择。研究中在二线治疗的患者，120例（47%）EXTREME组患者和109例（44%）TPEx组患者接受了化疗+/-西妥昔单抗（CT）；41例（16%）EXTREME组患者和41例（17%）TPEx组患者接受了IO，主要是抗PD-1/PD-L1药物。

这一探索性分析的结果提示自随机分组开始，EXTREME组使用化疗的中位OS（95% CI）为17.6（15.2-19.5）个月，使用免疫治疗的中位OS为19.4（13.4-22.3）个月，TPEx组分别为14.9（13.0-16.3）个月和21.9（15.9-35.0）个月（交互检验p=0.077）。自二线治疗开始，EXTREME组使用化疗的中位OS为9.3个月，使用免疫治疗为8.3个月，TPEx组则分别为7.1个月和11.6个月。

小结：TPEx组患者的生活质量较EXTREME组有明显改善。探索性分析表明，基于紫杉烷的TPEx方案和随后的二线IO方案可为一线需要化疗的患者提供较佳的中位OS，且毒性小于EXTREME。这种序贯治疗方案值得与以铂类+5FU+帕博利珠单抗为初始治疗的策略进行比较。

6539 Poster Session, Fri, 8:00 -11:00 AM

Efficacy and tolerance of carboplatin-cetuximab in patients with metastatic or recurrent head and neck squamous cell carcinoma unfit for extreme regimen.

卡铂-西妥昔单抗应用于不适合EXTREME方案的复发/转移性头颈部鳞癌患者的疗效和耐受性

接受EXTREME方案标准一线治疗的复发/转移的头颈鳞癌患者中有一些可能本身体能状态（PS）不佳和/或有多种合并症。自2007年以来，法国的研究团队使用EXTREME的简化方案来治疗这类患者，即使用卡铂和西妥昔单抗的联合。

此次研究回顾性分析2007年至2017年在法国三家研究型医院采用简化版EXTREME方案治疗的所有复发/转移性头颈部鳞癌患者的病历，来评估这种简化版的方案在这些相对体弱人群中的疗效和耐受性。主要终点是总生存，次要终点是无进展生存、总缓解率、预后因素和毒性。

研究共纳入103例患者，中位年龄为63岁，60%的患者PS 0-1，40%的患者PS 2-3。中位随访30.2个月，中位OS为7.2个月，中位PFS为3.7个月，ORR为39%，24%的患者病情稳定（SD）。在单因素分析中，PS≥2与更差的OS显著相关（PS 0-1的中位OS为10.1个月；PS 2-3的中位OS为4.6个月；HR=1.68；95% CI=1.11-2.57；p=0.01）。急性3-4级血液学和非血液学毒性发生率分别为25.2%和27.2%，其中血小板减少症11.8%，中性粒细胞减少症9.7%，皮肤毒性10%，疲劳12.6%。1级或1级以上皮肤毒性患者有较高的ORR（HR=3.44；95% CI=1.16-10.23；p=0.03）、OS延长（HR=0.37；95% CI=0.23-0.58；p<0.0001）和PFS（HR=0.29；95% CI=0.19-0.47；p<0.0001）。在治疗期间，29%的患者疼痛减轻，13.5%体重增加，17.2%PS改善。

小结：这是使用简化版EXTREME方案治疗头颈部鳞癌的最大患者队列。在这一体弱人群中，简化EXTREME耐受性良好，且具有高ORR。PS良好的患者生存期延长。值得注意的是，任何级别的皮肤毒性都与治疗效果显著相关。

不断创新：新型联合治疗篇

当前复发/转移头颈鳞癌的治疗仍然需要进一步探索新型的联合方案来改善有限的治疗应答以及缓解持续时间，从而进一步延长患者生存。此外，靶向或者免疫方案经治的患者中后续选择同样也是亟待解决的问题。本小节分享此次ASCO上新型联合方案的早期研究结果。 

6515：Poster Discussion Session; Fri, 8:00 -11:00 AM

Concurrent cetuximab (CTX) and nivolumab (NIVO) in patients with recurrent and/or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Results of phase II study.

西妥昔单抗（CTX）和纳武利尤单抗（NIVO）同期治疗复发和/或转移性（R/M）头颈部鳞癌（HNSCC）患者：II期研究结果

既往研究提示PD-1抑制只在部分R/M HNSCC患者能达到临床显著获益。此项研究探索至少发生过一次进展的经治R/M HNSCC患者在接受西妥昔单抗（CTX）和纳武利尤单抗（NIVO）同期联合治疗后的1年总生存（OS）率。

患者在第14天接受CTX 500 mg/m2 IV作为导入治疗，然后在每周期（每28天）的第1天和第15天接受CTX 500 mg/m2 和NIVO 240 mg/m2 静脉滴注。

总共入组47例患者，对45例可评估患者进行分析。中位年龄为64岁；基线时的ECOG体力状态评分为0（20%）、1（73%）和2（7%）；原发部位为口腔10例（22%）、口咽24例（53%）、下咽3例（7%）、喉6例（13%）、不明原发2例（4%）；33例（73%）患者的p16状态可知。研究入组前的既往治疗包括：化疗42例（93%）、放疗（RT）38例（84%）、免疫检查点抑制剂（CPI）23例（51%）；其中30例（67%）患者有可用的PD-L1联合阳性评分（CPS）；总生存的中位随访时间为12.6个月。

表中总结了中位无进展生存（PFS）和中位OS：

可以看到与既往接受过CPI治疗的患者相比，既往未接受过CPI治疗的患者具有更优的PFS和OS（PFS：HR 0.49，95% CI 0.25-0.97，p=0.04；OS：HR 0.5，95% CI 0.22-1.14，p=0.09）。

小结：本研究数据表明CTX联合NIVO治疗既往未接受过CPI的患者是有效的，且在全部患者中总体耐受性良好。这些初步结果支持进一步在未接受过CPI治疗的患者中评估此联合用药。

6516：Poster Discussion Session; Fri, 8:00 -11:00 AM

Combination of monalizumab and cetuximab in recurrent or metastatic head and neck cancer patients previously treated with platinum-based chemo- therapy and PD-(L)1 inhibitors.

Monalizumab联合西妥昔单抗用于既往铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发/转移性头颈癌患者

Monalizumab是一种靶向自然杀伤细胞群2A（NKG2A）的免疫检查点抑制剂创新药物，NKG2A在自然杀伤细胞（NK）、gd T和肿瘤浸润CD8+T细胞亚群中表达，其阻断可促进NK和CD8+T细胞介导的固有免疫抗肿瘤作用，并增强西妥昔单抗介导NK细胞的ADCC效应。在I期研究中，monalizumab单抗联合西妥昔单抗耐受性良好。在初始的扩展队列1中，纳入了40例铂类药物治疗后有进展的患者，报告的总体缓解率（ORR）为27.5%，中位PFS为4.5个月，中位OS为8.5个月。在既往使用PD-(L)1抑制剂（IO）治疗的患者亚组（n=18）中，相应结果分别为17%、5.1个月和14.1个月（ESMO 2019）。此次研究提供第二个扩展队列2（n=40）的数据，该队列是IO治疗后的队列，以独立验证队列1结果。

截至2020年1月31日，该队列共治疗40例患者。中位随访7.3个月，8例患者部分缓解（PR）；ORR为20%。在数据分析时，3例患者仍处于PR状态，3例患者病情稳定继续治疗。PFS和OS尚未到期限。

小结：在既往使用铂类和PD-(L)1抑制剂治疗的患者中，monalizumab单抗联合西妥昔单抗显示出良好的疗效。第二个扩展队列前瞻性地证实了队列1中报告的ORR。这一联合方案有计划在接受过铂类和IO治疗的SCCHN人群中进行III期随机试验。

6541：Poster Session, Fri, 8:00 -11:00 AM

A phase I/Ib study of lenvatinib and cetuximab in patients with recurrent/ metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). 

一项仑伐替尼联合西妥昔单抗治疗复发/转移性（R/M）头颈部鳞癌（HNSCC）的I/Ib期研究

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号转导是已知的对EGFR抑制剂的耐药机制之一。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR 1、2、3和4具有独特的抑制作用。本研究评估了西妥昔单抗联合仑伐替尼对R/M HNSCC患者EGFR和RTK（包括FGFR）的抑制作用。

这项I/Ib期单中心研究入组的患者为根据RECIST v1.1有可测量病灶，通过手术和放疗不可治愈，且不考虑既往是否接受过西妥昔单抗治疗。研究中西妥昔单抗使用标准治疗剂量，仑伐替尼有3种潜在探索的剂量水平（0-每日口服24 mg、1-每日口服20 mg以及2-每日口服14 mg）治疗的HNSCC和皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者。这个研究的主要目的是测定仑伐替尼联合西妥昔单抗的最大耐受剂量（MTD）。扩展阶段包括额外的5例接受MTD治疗的HNSCC患者。探索性终点包括接受MTD治疗的HNSCC患者的ORR和PFS。

初步的研究中12例可评估的患者在剂量递减期接受了治疗。在剂量水平0组没有出现DLT；但是，由于包括广泛血栓事件和动脉粥样硬化疾病在内的毒性，在28天的DLT期后，3/6例患者被立即移除。在剂量水平-1组，0/6例患者（5例HNSCC/1例cSCC）接受每日20 mg仑伐替尼（MTD）后出现DLT。7例患者入组扩展期；4例患者目前为缓解可评估患者，2例患者因西妥昔单抗反应以及需要手术而停药从而无法评估。在9例每日服用20 mg仑伐替尼的可评估HNSCC患者中，6例患者出现PR，ORR为67%。8例完成治疗的患者的中位PFS为3.6个月（范围1.6-10.4）。3级不良事件（不分归因）包括高血压（3例）、口腔粘膜炎（3例）和口腔瘘（1例）。最常见的不良事件是痤疮样皮疹（7例）、疲劳（6例）、高血压/甲状腺功能减退/口腔粘膜炎（各5例）。

小结：仑伐替尼MTD（每日20 mg）联合西妥昔单抗似乎对R/M-HSNCC有效，初步ORR明显，值得进一步评估其疗效。

个体化选择：免疫治疗探索篇

免疫检查点抑制剂治疗进展很快，但是是否需要根据患者疾病临床特征，需求以及相关生物标志物表达水平来指导治疗选择，仍然是需要不断探索和回答的问题。

6530  Poster Session , Fri, 8:00 -11:00 AM

Pembrolizumab (P) or P+Chemotherapy (C) versus EXTREME (E) as first-line (1L) therapy for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): analysis of KEYNOTE-048 by disease state. 

帕博利珠单抗（P）或帕博利珠单抗+化疗（C）对比EXTREME（E）作为复发/转移性（R/M）头颈部鳞癌（HNSCC）的一线治疗：KEYNOTE-048研究按疾病状态的分析

此次分析为在R/M HNSCC患者中开展一线帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合化疗的III期KEYNOTE-048研究（N=882）根据患者疾病状态的进一步分析。疾病状态主要分为两类即：无法治愈的复发亚组以及将单纯转移和复发转移亚组合并归类的转移亚组。

结果提示在无法治愈的复发亚组（n=252），中位OS为11.5 vs 12.1个月（P vs E）和13.0 vs 11.1个月（P+C vs E）。在转移亚组（n=620），中位OS为11.4 vs 9.7个月（P vs E）和13.0 vs 10.1个月（P+C vs E）。OS和PFS如下表所示，安全性与总研究人群一致。

小结：这一探索提示帕博利珠和帕博利珠联合化疗对比EXTREME方案在转移亚组中有疗效优势，而在无法治愈性单纯复发性HNSCC患者亚组中疗效不明显。

6509：Clinical Science Symposium,Fri,8:00-9:30AM

Evaluation of the correlation between antibiotic use and survival in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs).

接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的复发/转移性头颈部鳞癌（R/M-HNSCC）患者中抗生素使用与生存期的相关性评估

越来越多的新证据表明，在接受ICI治疗的晚期肿瘤患者（包括R/M HNSCC）中，使用全身抗生素（Abx）治疗会扰乱肠道微生物群，并可能与生存期缩短有关。然而，一个潜在的混杂因素是使用Abx的患者代表预后较差的一个亚组。

FDA调查了使用Abx与ICI和其他药物治疗后R/M HNSCC患者生存期之间的关系。将比较了ICI为单药或联合化疗与化疗和/或西妥昔单抗（对照组）的三项随机对照试验递交至FDA的数据进行汇总。采用Kaplan-Meier（KM）估计以及Cox比例风险回归模型比较了在开始抗肿瘤治疗后30天内全身使用Abx与ICI组和对照组生存期之间的关系，并对ECOG体能状态、治疗线数、HPV状态、PD-L1表达以及其他重要的预后因素进行了控制。

小结：在本项探索性分析中，与未接受Abx治疗的患者相比，接受ICI治疗的R/M HNSCC患者中，在开始治疗后30天内全身性Abx与生存期缩短有关（KM估计的中位总生存（OS）的差异为5.6个月（风险比[HR]1.70）。而对照组中，使用或不使用Abx的患者的生存期无显著差异。需要进一步研究接受ICI治疗的R/M HNSCC患者使用Abx与临床结局之间的关系。

CHN/NONO/0520/0018