精准诊疗，规范先行 l CSCO淋巴瘤学院 白鸥教授：CD20单抗一线治疗CLL重要研究分享与选择

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CSCO于2020年继续开展“CSCO淋巴瘤学院指南巡讲”，通过国内领域专家对“国内外淋巴瘤诊疗指南”的标准化解读和病例讨论，最终促进淋巴瘤诊疗的规范化开展，为中国患者提供更精准、高效、安全的规范化治疗。4月15日，吉林大学白求恩第一医院的白鸥教授在2020年第二场CSCO淋巴瘤学院指南巡讲中为大家介绍了CD20单抗一线治疗CLL重要研究分享与选择，以下是详细内容。

专家介绍

白鸥 教授

吉林大学白求恩第一医院 血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委中国老年医学学会血液学分会第一届委员会 常委

中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会 常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会 常委

CSCO 中国抗白血病联盟(UCLI) 委员

吉林省卫生系统拔尖人才

2000年获得加拿大政府HSURC博士后基金留学5年发表论文76篇

第一及通讯作者SCI收录论文21篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题20项

CLL概述

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴增殖性疾病，来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL是同一种疾病，是CLL的非白血病表现，统称为CLL/SLL。CLL/SLL异质性很高，预后差别很大。部分患者进展非常缓慢，可以长期观察不治疗。部分患者进展较快，在1-2年内死亡。另有部分患者病情逐渐进展，需要接受治疗。

CLL/SLL的临床表现包括淋巴细胞数目明显增高、淋巴瘤肿大、血细胞减少及部分全身症状。淋巴细胞数目增高通常在体检中偶然发现。淋巴瘤肿大为慢性、无痛性，多见于颈部及锁骨上，其次为腋窝、腹股沟淋巴结。血细胞减少表现为贫血、血小板减少、中性粒细胞减少(骨髓受侵)。全身症状包括发热、盗汗、体重下降、疲乏。

CLL/SLL的实验室检查包括检测淋巴细胞比例、计数的外周常规检查，观察淋巴细胞形态的外周血图片和骨髓图片，流式细胞仪检测表面标志以及淋巴结病理。分层检测包括检测+12、del(11q)、del(13q)B、del(17p)等细胞遗传学异常的细胞遗传学检测/FISH，检测TP53基因、IGHV突变、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变的分子生物学检测。

CLL/SLL的诊断标准包括外周血单克隆B淋巴细胞增多(≥5×109/L)；成熟小淋巴细胞胞质少、核致密、核仁不明显、染色质聚集，涂抹细胞；免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43弱表达：sIg、CD20、CD79b；限制性表达κ或λ轻链(κ:λ＞3:1或＜0.3:1)或不表达sIg(＞25%)。

关于CLL/SLL的预后分层，白鸥教授详细介绍了CLL/SLL的临床分期和国际预后指数(CLL-IPI)：

临床分期

国际预后指数（CLL-IPI）

CLL/SLL患者是否需要进行治疗取决于治疗指征。CLL/SLL的治疗指征包括进行性骨髓衰竭；巨脾(如左肋缘下>6 cm)或进行性或有症状的脾肿大；巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大；淋巴细胞增多(2个月内>50%，或倍增时间(LDT)<6个月，<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征)：淋巴细胞>200×109/L；白细胞淤滞症状；AIHA和/ITP（皮质类固醇反应差）；存在全身症状：包括6月内体重下降≥10%、严重疲乏(ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动)、发热(38.0℃，≥2周)。对于观察等待的CLL/SLL患者需要每2-6个月随访，观察血常规、临床症状、肝脾淋巴结是否肿大等。

CLL/SLL的治疗采用分层治疗。对于局部(LuganoⅠ期)SLL患者可以予以放疗，之后进行观察。对于CLL(Rai 0-Ⅳ期)患者和其他SLL(Lugano Ⅱ-Ⅳ期)患者，需要根据治疗指征判断是否需要进行治疗。对于存在治疗指征的患者，需要进行细胞遗传学的再评估，判断患者是否存在del(17p)/TP53突变，决定治疗方案。

CD20单抗一线治疗CLL临床研究分享

白鸥教授首先介绍了NCCN指南目前推荐的CLL一线治疗方案：

CLL8研究对比了FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)方案和FC方案(氟达拉滨、环磷酰胺)在无del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者中的疗效。研究结果显示，相比于FC组患者，FCR组患者的PFS和OS显著延长。亚组分析显示，IGHV突变患者中，FCR组的PFS显著优于FC组。对FCR组染色体异常的OS亚组分析显示，IGHV MUT患者生存长期获益，中位OS尚未达到；del(11q)，12三体，del(13q)或正常核型患者有显著获益；del(17p)患者中位OS为14.3个月。FCR方案显著改善IGHV突变CLL患者的PFS和OS。

CLL10研究对比了FCR方案和BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗)方案在无del(17p)/TP53突变CLL/SLL患者中的疗效。研究结果未能证实BR方案在PFS上的非劣效性，两组OS无显著差异。PFS亚组分析显示，对于年龄>65岁的CLL/SLL患者和IGHV无突变的CLL/SLL患者，BR方案和FCR方案无显著差异。这些患者治疗过程中可以考虑使用BR方案替代FCR方案。

CLL11研究对比了苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥联合抗CD20单抗(利妥昔单抗、奥妥昔单抗)在初治CD20+CLL患者中的疗效。研究结果显示，相比于苯丁酸氮芥单药，苯丁酸氮芥联合抗CD20单抗显著延长了初治CD20+CLL患者的PFS，其中苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组患者骨髓和外周血中MRD的阴性检测率显着高于苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组患者。OS方面，苯丁酸氮芥基础上联合抗CD20单抗也显著延长了初治CD20+CLL患者的OS，其中苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组患者OS获益更显著。FDA目前已经批准苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗用于治疗初治CLL/SLL患者。

E1912研究对比了IR(伊布替尼、利妥昔单抗)方案和FCR方案在初治、≤70岁、非染色体17p13缺失CLL/SLL患者中的疗效。研究结果显示，IR方案显著延长了患者的PFS和OS。PFS亚组分析显示，患者年龄、性别、Rai分期、11q22.3缺失情况不影响IR方案的PFS获益。对于IGHV无突变患者，IR方案带来的PFS获益更佳，而对于IGHV突变患者两种方案PFS获益无显著差异。

CLL 2007 SA研究观察了≥65岁、无del（17p）、初治CLL/SLL患者在FCR方案治疗后利妥昔单抗维持治疗的疗效。研究结果显示，相比于观察组，利妥昔单抗维持治疗显著延长了患者的PFS。PFS亚组分析显示，患者年龄、性别、Binet分期、核型、11q缺失情况和MRD情况不影响利妥昔单抗维持治疗带来的PFS延长。对于IGHV无突变患者，利妥昔单抗维持治疗带来的PFS获益更佳，而对于IGHV突变患者利妥昔单抗维持治疗的PFS获益无显著差异。

RESONATE研究对比了伊布替尼和奥法木单抗在存在del(17p)/TP53突变的CLL/SLL患者中的疗效。研究结果显示，伊布替尼组PFS显著获益。在基因高风险组中，伊布替尼组PFS也显著获益。伊布替尼可以克服TP53，17P-等不良预后。
CLL14研究对比了VenG(奥滨尤妥珠单抗、维奈托克)方案与ClbG(奥滨尤妥珠单抗、苯丁酸氮芥)方案在初治CLL患者中的疗效。研究结果显示VenG方案PFS显著优于ClbG方案，亚组分析显示，患者的P53状态和IGHV突变状态不影响VenG方案带来的PFS获益优势。对于P53异常的CLL/SLL患者，推荐使用包含伊布替尼或维奈托克的治疗方案。

总结

白鸥教授最后总结了CLL/SLL的治疗方案选择：传统化疗联合CD20单抗能显著延长PFS和部分患者的OS，IGHV突变、del（11q）患者该方案获益更佳。FCR方案为年轻、IGHV突变患者的优先选择。对于IGHV无突变患者，推荐使用IR方案并接受利妥昔单抗维持治疗。BR方案与FCR方案相比未能证实非劣效性，推荐≥65岁患者使用。对于P53异常患者，推荐使用包含伊布替尼或维奈托克的治疗方案。

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