从血液学角度如何审视COVID-19及其治疗注意事项？

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目前，由2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）对大多数人而言已不再陌生，截至北京时间4月21日16:30，全球新冠肺炎确诊病例以突破240万。尽管有充分的文献证明COVID-19主要表现为呼吸道感染，但新兴数据表明应将其视为涉及多种系统的全身性疾病，包括心血管系统、呼吸系统、胃肠道、神经系统、造血系统和免疫系统。老年人和合并症患者死于COVID-19的风险增加，但没有重大基础疾病的年轻人也可能出现致命的并发症，如暴发性心肌炎和弥散性血管内凝血（DIC）。

COVID-19是一种全身性感染，其对造血系统和止血均有重要影响。Terpos E等研究者总结了COVID-19的众多血液学表现和并发症，并于近日在线发表于《American Journal of Hematology》杂志上，以此为后续的早期预防和治疗提供指导。

全血细胞计数和生化结果与预后相关

淋巴细胞减少可能被认为是一个重要的实验室发现，具有预后潜力。中性粒细胞/淋巴细胞比和血小板/淋巴细胞峰值比在重症患者中也可能有预后价值。在COVID-19病程中，对淋巴细胞计数动态和炎症指标(包括LDH、CRP和IL- 6)进行纵向评估可能有助于识别预后不良的患者，并及时干预以改善预后。

表1  COVID-19患者淋巴细胞计数的研究和主要发现

表2  COVID-19患者血小板计数（和血小板/淋巴细胞比）的研究和主要发现

生物标志物降钙素、铁蛋白和c反应蛋白（CRP）等在预后中的新作用

关于生物标志物，如血清降钙素和铁蛋白高也已成为不良的预后因素。Guan WJ等研究者在研究中介绍了中国各省COVID-19的疾病特点并有了有趣的发现：在生化结果中CRP和降钙素均有升高，这也可能提示继发性细菌感染使COVID-19的临床过程复杂化。较高的CRP水平对COVID-19有不利影响，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生、肌钙蛋白T水平偏高、心肌损伤和死亡。

对于血清铁蛋白，Wu C等研究者的研究结果表明，较高的血清铁蛋白与ARDS的发生有关（HR = 3.53，95％CI：1.52-8.16，p = 0.003）。

此外，对于乳酸脱氢酶（LDH），在一项回顾性队列研究中，包括来自中国武汉的191例COVID-19患者，与幸存者相比，非幸存者的LDH升高更明显（p <0.0001）。且在已发表的研究中，LDH的升高也与ARDS、ICU支持和死亡的高风险相关。

COVID-19病程中的另一个新兴生物标志物为白细胞介素-6（IL-6）。在Chen等研究者的研究中，52％（51/99）的患者入院时即有IL-6水平升高。IL-6水平升高与死亡风险增加相关，据报道非幸存者住院期间其IL-6水平还会逐渐升高。

表3  CRP、降钙素、铁蛋白在COVID-19患者中的研究结果

凝血相关并发症

在住院的COVID‐19患者中，血液高凝状态很常见。且一直有D-二聚体水平升高的报道，而在疾病过程中其逐渐升高与疾病恶化明显相关。其他凝血异常如凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白降解产物增加，再加上严重的血小板减少症会导致可能危及生命的DIC，对于DIC，必须一直保持警惕并及时进行干预。

 无论是住院还是门诊COVID-19患者，都是静脉血栓栓塞（VTE）的高危人群。因此，强烈建议早期和长期采用低分子量肝素进行药理性血栓预防。

表4  D-二聚体在COVID-19患者中的研究及主要发现

图  推荐治疗COVID-19和DIC的方案

FFP：新鲜冰冻血浆；AT：抗凝血酶

总之，在COVID-19患者的管理中有以下四个重要方面：1）DIC的早期诊断和随访，应用国际血栓与止血学会（ISTH）评分（如血小板计数、PT、纤维蛋白原、D-二聚体、抗凝血酶和蛋白C活性监测）来判断预后，指导并提供更恰当的重症监护支持；2）识别住院或门诊的高危患者；3）优化血栓预防方案，LMWH可为首选药物；4）LMWH的抗炎特性可能对COVID-19患者有额外的获益，另外可能需要结合其他抗血栓治疗药物，如抗凝血酶和重组血栓调节蛋白，在这个复杂的“免疫血栓形成”过程中可能也有帮助。

血液及造血干细胞捐献

考虑到COVID-19大流行对血液制品供应的影响。研究者建议相关部门应重新规划基础设施，并采取一切必要的安全预防措施，防止病毒传播，确保在大流行期间献血的安全性。此外，相关部门还应向年轻人进行宣教献血和造血干细胞捐赠的价值。

结论

COVID-19疾病在造血系统中具有明显的表现，且常与血液高凝状态有关。在基线和疾病过程中应仔细评估实验室指标，可帮助临床医生制定个体化的治疗方法，并及时为有更大需求的患者提供重症监护。预防血栓形成和及早识别可能致死的并发症（包括DIC）以进行有效干预的预防措施将改善患者的预后，并可能降低总体死亡率以及在无明显合并症的感染患者中的死亡率。对此，临床医生持续保持警惕很有必要，且必须计划进行紧急研究，以确定最佳抗凝方案，辅助或不辅助抗血栓治疗（如低分子量肝素、抗凝血酶或血栓调节蛋白），是否有助于COVID-19患者。

参考文献：Terpos E et al. Am J Hematol. Hematological findings and complications of COVID-19.2020 Apr 13. doi: 10.1002/ajh.25829. [Epub ahead of print]