临床必备 | 常见抗肿瘤药物的肝毒性及治疗药物

作者：高丽丽

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

抗肿瘤药物是一类能直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的化疗药物，可通过抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等发挥作用，如烷化剂、抗代谢类药物、抗生素类药物、铂类药物、紫杉类药物、长春碱类药物等。其在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是代谢旺盛的细胞）产生影响，如可能引起肝毒性。抗肿瘤药物可能通过直接损伤肝细胞，或使肝脏基础疾病加重，特别是病毒性肝炎，或因潜在的肝病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使在体内作用时间延长而增加化疗毒性等致肝损伤。

一．致肝毒性的常见抗肿瘤药物

致肝损伤常见的抗肿瘤药物有烷化剂如环磷酰胺、抗代谢类药物如甲氨蝶呤、蒽环类及类蒽环类药物如阿霉素、作用于微血管类药物如紫杉类、铂类如顺铂、抗激素类药物如来曲唑、分子靶向药物等。

二．抗肿瘤药物肝毒性的用药

尽可能避免有肝毒性的药物联用；有肝脏基础疾病的高危者慎重选用肝毒性药物；化疗期间和化疗后密切监测肝功能；建议对合并基础肝病、既往抗肿瘤治疗后曾出现肝损伤、使用抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大者，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物。

保肝药物是一类可改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物，主要包括抗炎类药物、解毒类药物、利胆类药物、肝细胞膜修复类药物及其他等。其中抗炎类药物（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复类药物（多烯磷脂酰胆碱）、利胆类药物（熊去氧胆酸、奥贝胆酸）、抗氧化类药物（水飞蓟素）有抗肝纤维化的作用。

①抗炎类药物

如甘草酸类制剂甘草酸二铵、复方甘草酸单铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等。其有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，并保护肝细胞膜、退黄、抗过敏、抗肝纤维化、抑制氧化应激等。不良反应有恶心、腹泻、呕吐、水钠潴留、低钾血症、高血压、假性醛固酮增多症、过敏反应、中枢兴奋、泌乳、血糖升高、横纹肌溶解、视乳头水肿和双侧腮腺肿大等。

②解毒类药物

如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等。

还原型谷胱甘肽有解毒、抗氧化、促进胆酸代谢、抗病毒等作用。不良反应有恶心、呕吐、腹痛、头晕、头痛、胸痛、寒战、咳嗽、哮喘、呼吸困难、呼吸急促、出汗、静脉炎、过敏等。

硫普罗宁为代谢改善解毒剂，可抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构，并改善其功能。不良反应有恶心、呕吐、腹泻、胃胀气、口腔溃疡、味觉异常、蛋白尿、肺出血、支气管痉挛、呼吸困难、肌无力、肢体麻木，少见粒细胞缺乏症，偶见血小板减少，罕见胰岛素性自体免疫综合征。

③利胆类药物

如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、奥贝胆酸、门冬氨酸钾镁、茴三硫等。

熊去氧胆酸有抗炎、利胆、抗凋亡、稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体等作用，可用于肝内胆汁淤积症等疾病。不良反应有体重增加、头发稀疏、腹泻和肠胃胀气等，停药后可出现反跳情况。

腺苷蛋氨酸可参与体内生化反应，促进肝内淤积胆汁的排泄，并退黄、降酶，适于胆汁代谢障碍及淤胆型的肝损伤。不良反应有恶心、腹痛、腹泻、过敏反应、焦虑、喉头水肿等。

奥贝胆酸有利胆和肝细胞保护作用，可增加胰岛素敏感性，调节脂肪代谢，发挥抗炎和抗肝纤维化作用。不良反应有瘙痒（随剂量依赖性加重）、可逆的血脂水平改变（高密度脂蛋白下降、胆固醇总量和低密度脂蛋白胆固醇上升）等。

门冬氨酸钾镁是体内草酸乙酰的前体，在三羧酸循环中起重要作用，对急性、慢性肝炎伴有高胆红素者效果较好。不良反应有腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、过敏反应等。

④肝细胞膜修复类药物

如多烯磷脂酰胆碱等，通过提供肝细胞膜天然成分，增加肝细胞膜的完整性、稳定性和流动性，并调节肝脏的能量代谢、促进肝细胞再生、抗氧化、抗纤维化、抑制肝细胞凋亡等。多烯磷脂酰胆碱口服制剂偶有消化道症状，极罕见过敏。注射制剂因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。

⑤其他

如抗氧化类药物水飞蓟宾等，降酶保肝类药物双环醇、联苯双酯等。

保肝药物选用时最好选择1种有多重作用机制的药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用的话，通常选用2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。

参考文献：

1细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则[J].中国新药与临床杂志,2008,27(6):462-465

2血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志,2016,37(6):449-450

3曾卫强等.肿瘤治疗药学监护路径[M].上海:上海世界图书出版公司,2019:347-350

4冠心病合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志,2018,10(6):74

5甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志,2016,10(1):1-7

6袁翠英等.甘草酸类制剂不良反应研究进展[J].农垦医学,2007,29(5):366-367

7肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志.2014,34(2):152-160

8于世英等.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识[M].北京:中国协和医科大学出版社,2014:48-54

9药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2015,31(11):1752-1765

10肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）[J].临床肝胆病杂,2019,35(10):2163-2169

11肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）[J].临床肝胆病杂志,2019,35(7):1444-1449

12肝纤维化中西医结合诊疗共识意见（2017年）[J].中国中西医结合消化杂志,2017,25(12):895-900

13抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J].中华结核和呼吸杂志.2013,36(10):732-735

14抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):343-352

15中草药相关肝损伤临床诊疗指南[J].临床肝胆病杂志,2016,32(5):835-841

16常彬霞等.美国胃肠病协会临床指南：特异质性药物性肝损伤的推荐意见[J].中国肝脏病杂志,2015,7(1):123

17肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志.2015,8(5):402-405

18胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013[J].中国肝脏病杂志,2013,5(1):53-64

19妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）[J].中华妇产科杂志,2015,50(7):481-485

20多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志,2017,11(4):313-318

21孙春燕.《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：原发性胆汁性胆管炎的诊断和管理》摘译[J].临床肝胆病杂志,2017,33(10):1888-1894