2020 SGO | 卵巢癌治疗新方案研究进展一览

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2020年第50届妇女肿瘤年会（SGO）原定于3月28-31日在加拿大多伦多举行，受全球新型冠状病毒肺炎疫情的影响取消了线下会议。3月28日，SGO官网公布了会议摘要。对于卵巢癌的治疗，新型疗法有哪些进展呢？让我们一睹为快！

II期OVARIO研究：尼拉帕利+贝伐单抗联合治疗前线铂类化疗与贝伐单抗应用后的晚期卵巢癌患者

• 目的：在不同生物标记物亚组中，尼拉帕利均可以改善一线铂类化疗后新诊断和复发性卵巢癌（OC）患者的无进展生存期（PFS）。OVARIO（NCT03326193）是一项单臂研究，评估尼拉帕利+贝伐单抗对一线铂类化疗+贝伐单抗产生反应后的晚期卵巢癌患者的疗效。

• 方法：入组患者均为一线铂类化学疗法+贝伐单抗治疗后完全或部分缓解（CR或PR）的FIGO IIIB-IV 期卵巢癌。入组患者可以接受新辅助化疗以及初级减瘤手术。所有患者入组时均接受组织检测以确定是否存在同源重组修复缺陷（HRd或HRp）。贝伐珠单抗的剂量为15 mg/kg，每3周一次，直至15个月，包括一线化疗的时间。根据患者基线体重和血小板计数情况给予患者每天一次200 或300mg尼拉帕利，在完成一线治疗后的12周内开始使用，并持续3年或直至进展性疾病（PD）或不可接受的毒性。主要终点是治疗开始后18个月时的PFS。在所有患者开始治疗后均进行了两次扫描，对开始治疗后6个月的PFS进行了中期分析。

• 结果：105名患者已完成入组。中位年龄和体重分别为60岁和68kg。大多数患者接受了新辅助化疗（63％），III期患者为79％，浆液性卵巢癌为95％。总体而言，49％的患者患有高血压，47％的患者为HRd，包括HRd-BRCAmut和HRd-BRCAwt。78％的患者起始剂量为200 mg。在6个月时，PFS率为89.5％。≥3级与治疗相关的紧急不良事件包括血小板减少症，贫血和高血压，类似于AVANOVA研究（该试验使用了相同的药物组合）。

• 结论：尼拉帕利+贝伐单抗联合使用的安全性与每种药物作为单一疗法已知的副作用一致，并且该联合用药似乎未引起累积毒性。一线铂类化疗+贝伐单抗治疗后晚期卵巢癌的中位PFS尚未完成。

JAVELIN Ovarian 100：avelumab联合化疗对比单纯化疗治疗初治上皮性卵巢癌

• 目的：这一随机、开放标签的Ⅲ期研究（JAVELIN Ovarian 100; NCT02718417）旨在评估avelumab联合或序贯化疗对比单纯化疗用于初治上皮性卵巢癌（EOC）的疗效。

• 方法：研究入组了Ⅲ~Ⅳ期EOC患者（减瘤手术或新辅助化疗适用人群），按照1∶1∶1随机分配接受6个周期化疗（卡铂AUC 5或6，IV，每3周一次，联合紫杉醇175 mg/m2 Q3W 或80 mg/m2 QW——研究者决定），序贯avelumab 维持治疗（10 mg/kg IV ，Q2W；化疗→ Ave）或化疗联合avelumab (10 mg/kg IV Q3W)，之后再给予avelumab Q2W 维持治疗（化疗联合 → Ave），或化疗后观察（化疗→ O，对照组）。主要研究终点为独立评估委员会采用RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。

• 结果：共998例患者参与随机，中期分析时（截止日期为2018年9月7日）, CTx → Ave 组、CTx + Ave → Ave 组以及CTx → O 组中位PFS的随访时间分别为11.1个月（95% CI 10.3~12.2个月）、11.0个月（95% CI 10.5~11.9个月）和10.2个月（95% CI 9.5~10.8个月）。在两个avelumab组中，相比于对照组，PFS均未改善，未达到既定更优边界，研究提前终止。

对比对照组，CTx → Ave 组PFS HR为1.43（95% CI 1.051~1.946） ，CTx+Ave → Ave 组PFS HR为1.14（95% CI 0.832~1.565）。CTx → Ave 组、CTx + Ave → Ave 组以及CTx → O 组的中位PFS分别为16.8个月（95% CI 13.5个月~NE)、18.1个月（95% CI 14.8个月~NE）和尚未达到（18.2~NE）。

基于基线特征和生物标志物（PD-L1, CD8和BRCA）的分析，并未观察到任意avelumab组具有明显获益。OS数据尚未成熟，中位值尚未达到。CTx → Ave 组、CTx + Ave → Ave 组以及CTx → O 组的客观缓解率（ORR）分别为30.4%（95% CI 25.5%~35.7%）、36.0%（95% CI 30.8%~41.4%）和30.4%（95% CI 25.6%~35.7%) 。

未观察到新的安全性事件，CTx → Ave 组、CTx + Ave → Ave 组以及CTx → O 组中，任意原因导致的≥3级的治疗相关不良事件发生率分别为66.5%、70.8%和62.6%。

• 结论：这项在初治EOC患者中进行的免疫检查点抑制剂相关的Ⅲ期临床试验，并未达到主要终点，两个avelumab组均未观察到PFS获益。研究没有发现新的不良事件。后续会进一步进行相关转化研究，以评估免疫检查点抑制剂在这类患者中的应用。

Demcizumab联合紫杉醇用于铂耐药性卵巢癌，原发性腹膜癌和输卵管癌（EOC）：SIERRA开放标签多中心Ib期试验

• 目的：主要目标是评估在铂耐药性EOC患者中demcizumab（又称OMP-21M18，是针对 DLL4的单克隆抗体，同时还具有抗VEGF的活性，称为双效单抗制剂）联合紫杉醇每周一次的安全性；评估最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）；并确定推荐的第二阶段剂量。次要目标是客观反应率（ORR）。

• 方法：入组患者为至少有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶以及先前接受过≤4种化疗方案的复发性铂耐药EOC患者，对他们进行了3 + 3剂量递增试验。最初以两个给药组（2.5 mg / kg和5 mg / kg）为目标；但是，如果5 mg / kg的剂量不能耐受，则规定了中等剂量水平（3.5 mg / kg）。28天为一周期，共3周期，第1 天和第15天静脉注射Demcizumab，第1 天，第8天和第15天每周静脉给予紫杉醇（80 mg / m 2IV）：如果安全则可以重复一次三周期。随后给予紫杉醇直到达到不可接受的毒性或疾病进展。

• 结果： 19名患者入组（每个剂量水平3名）。没有观察到剂量限制毒性（DLT）。但是根据demcizumab计划中其他研究新出现的安全性数据，纳入了中等剂量水平（3.5 mg / kg）（n = 3）和扩大剂量（n = 10）。任意级别的最常见不良事件为腹泻（68％），疲劳（58％），周围水肿（53％）和恶心（53％）。≥3级的不良事件包括高血压（26％），腹痛，贫血，中性粒细胞减少和尿毒症（各11％）。任意级别与Demcizumab相关的不良事件是疲劳（42％），高血压（37％），腹泻（32％）和头痛（32％）。观察到2级（n = 2）和1级（n= 1）肺动脉高压。没有记录DLT，并且未达到MTD。ORR为21％（95％CI 6–45％）；临床获益率（CBR）为42％（95％CI 20–66％）。接受贝伐单抗治疗的5例患者中有2例具有客观缓解，另外2例已确诊病情稳定（≥12周）。参见图1。

• 结论：Demcizumab与紫杉醇联用毒性可控，并在高度预处理的铂耐药性卵巢癌患者中表现出活性。

navicixizumab 与紫杉醇联用在既往接受过多线治疗的铂耐药性卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌中的疗效

• 目的：抗VEGF和抗DLL4都已在卵巢癌中证明了具有单药活性。Navicixizumab是一种抗DLL4 / VEGF IgG2双特异性单克隆抗体，在较早的单药1a期试验中，在经过大量预处理的卵巢癌患者中，其缓解率为25％（3/12）。这是一项正在进行的1b期研究，旨在评估紫杉醇和Navicixizumab在已接受至少3种先前治疗和/或贝伐单抗的铂类耐药性卵巢癌患者中的安全性和有效性。

• 方法：在第1、8和15天给予患者紫杉醇80 mg / m 2，在第1天和第15天给予患者Navicixizumab，28天为1个治疗周期。。研究设计为剂量递增试验，旨在评估Navicixizumab的3或4 mg / kg序贯剂量扩展队列。在IA期爬坡研究中并未观察到高剂量与更好的疗效相关，反而会增加治疗毒性，因此剂量拓展队列患者给予Navicixizumab 3mg/kg治疗。

• 结果：共44例患者接受了治疗，其中5例患者仍在治疗中。患者既往的中位治疗线数为4线（范围2至12）。入组的44例患者，既往均接受过紫杉醇治疗。68％的患者接受过贝伐珠单抗治疗。；41％的患者接受过PARP抑制剂。1例患者（2％）达到RECIST 1.1完全缓解；18例患者（41％）部分缓解；15例（34％）病情稳定；7例（16％）患有进行性疾病；还有3例（7％）患者的疗效无法评价。。临床获益率为77％。CA-125升高的36例患者中有24例（75％）发生了GCIG定义的反应。中位缓解时间为5.7个月，中位进展时间为7.3个月。

在超过15％的患者中发生了治疗相关不良反应（任意级别）为高血压（68％），疲劳（48％），头痛（27％），中性粒细胞减少症（21％），肺动脉高压（18％）和腹泻（16％），其他相关的重要不良反应包括输注反应（9％），4级血小板减少症（2％）和4级胃肠道穿孔（2％）。在25位经过评估且至少有1次随访ADA样本的患者中，有4位检测到抗药抗体；3名患者的药物暴露受到影响。

• 结论：下一代双特异性抗体navicixizumab 与紫杉醇联用在既往接受过多线治疗的铂耐药性卵巢癌患者中的中期疗效数据令人鼓舞。安全性似乎可控，高血压是与navicixizumab相关的最常见不良事件。