抗疫时期-亿连线 第四期｜邱录贵教授：新冠时期CLL/SLL的规范化诊疗管理

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新型冠状病毒来势汹汹，恰逢春节人潮涌动，如今疫情尚未平息，每一个普通人的生活，都因为这场突如其来的变故而不得不做出一些改变。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者以老年为主，伴有并发疾病，更容易受到细菌、病毒等病原体的感染，也是新型冠状病毒感染的高危人群。面对医疗资源紧张、交通不便以及医护人员与患者的交叉感染风险等问题，在降低新冠病毒感染风险的同时，如何保证CLL/SLL患者的规范化诊疗成为血液科医生和患者共同关注的话题。2月21日，中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授莅临我们的直播间，分享新冠时期CLL/SLL的规范化诊疗管理。现将直播精彩内容整理于下，以飨读者。

专家简介

邱录贵教授

教授，主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会常委

COVID-19疫情结束尚需时日，就已确诊情况来看，易感人群覆盖各年龄段，老年体弱人群最为危险。CLL/SLL患者诊断时的中位年龄为65-72岁，20%-30%患者患有其他基础疾病，是新冠病毒感染的高风险人群。国家卫健委建议大家尽量避免外出，外出需戴口罩，勤洗手等。另外，公共场所尤其是医院是传染性疾病的高风险区域，医院内患者比较集中，易造成交叉感染，因此建议大家尽量避免去公共场所，如非必须，尽量暂时减少去医院。

新冠时期CLL/SLL的规范化诊疗管理

CLL/SLL患者以老年为主，常伴有并发疾病，新冠期间更要注意防护，避免感染等相关并发症风险。年龄是制约CLL/SLL治疗的一个重要问题，但是CLL/SLL为惰性淋巴瘤，50%以上CLL/SLL患者诊断时无需治疗；未发生Richter转化的患者病情呈惰性发展，不急于治疗；已治疗的患者适当延长治疗间隙对预后影响有限，而且目前已有居家口服的有效治疗方案。因此，CLL/SLL患者在疫情期间不必过于恐慌。

1. CLL/SLL的诊断与鉴别诊断

在CLL/SLL的诊断方面需要强调的是，2018年修订的指南对CLL的诊断标准进行了更新：外周血单克隆B淋巴细胞计数＜5×10⁹/L，无髓外病变，出现血细胞减少或疾病相关症状，在排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，应诊断为CLL。

图1 CLL/SLL的诊断标准（2018版）

外周血单克隆B淋巴细胞增多并不等于CLL，在中国医学科学院血液病医院的单中心统计数据显示，在外周血单克隆B淋巴细胞增多的患者中，只有约40%的患者最终诊断为CLL。

图2 CLL、MBL、SLL的鉴别诊断

2. CLL的分期与预后

临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI等影像学检查。

表1 CLL的临床分期系统

目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常［推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等］，基因突变等。目前，iwCLL及我们中国的指南均推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。

表2 CLL国际预后指数（CLL-IPI）

3. CLL的治疗指征

不是所有CLL患者都需要治疗，甚至约20%的患者可能终身不需要治疗，只有具备至少1项以下的治疗指征时方可开始治疗。

图3 CLL的治疗指征

4. 新冠疫情期间，CLL/SLL的患者管理

（1）无治疗指征的CLL/SLL患者

在新冠疫情时期，CLL患者的治疗指征更应该严格把握。对于没有治疗指征的患者，医生应尽量与患者进行解释，做好患教，不能依据患者意愿在没有治疗指征的情况下进行治疗。

对没有治疗指征的患者，通常情况下需要2~3个月随访一次。随访时无需反复进行骨髓、遗传学及CT等检查，主要检查血常规，并进行临床体检或者B超判断淋巴结和肝脾肿大的情况有没有进一步加重即可。

在新冠疫情的特殊时期，如果患者已经到了随访期，患者可以初步判断自己有没有明显的疾病进展，比如出现不明原因的发热、不明原因的体重减轻、严重乏力等，如果没有这些情况的话，患者可以延长随访期，等疫情过后再去进行随访。

（2） 出现治疗指征的CLL/SLL患者

在新冠疫情时期，患者如果需要到医院就诊，建议到社区医院或当地医院进行血常规检查和淋巴结、肝脾的临床触诊或B超，看看有没有明显的贫血或者血小板下降，淋巴结、肝脾与以前相比有没有非常明显的肿大。

因病情严重或发生进展而必须要去大型医院就诊的患者，应做好必要的防护措施，以减少暴露风险。

①事先预约，熟悉流程，做好充分准备可减少就诊时间；

②就医路上和医院内，全程佩戴医用外科口罩或N95口罩；

③如果条件允许，应避免乘坐公共交通工具；

④时刻注意手部卫生，与他人保持一定距离；

⑤在医院接触门把手、门帘等物品后，应使用消毒液进行手部消毒。

在新冠疫情的特殊时期，应该对CLL治疗指征进行更严格的掌握。在可治可不治的情况下，尽量延后进行治疗。如果患者出现明显的疾病进展，又没办法到医院进行规范的免疫化疗的情况下，大多数专家可能会建议患者优先选择口服药物，如口服伊布替尼、苯丁酸氮芥等，居家进行治疗以降低感染风险。如果患者已经出现侵袭性的Richter转化，应及时的在上级医生指导下，在当地医院进行有效的规范治疗。

（3）正在治疗的CLL/SLL患者能否延迟？

在临床工作当中，根据患者血象的恢复情况，疾病的控制情况，医生也可能适当的考虑延迟治疗。如患者现在选择的是免疫化疗方案，比如FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）或者苯丁酸氮芥等联合利妥昔单抗，疾病已经得到了有效控制，或者疾病本身进展不是很快，在新冠疫情期间适当的延迟治疗对患者预后的影响不大。

如果患者正在口服伊布替尼治疗，没有特殊情况时建议患者不要擅自终止或延后治疗。临床证据显示，终止或延后伊布替尼治疗2周以上，部分患者会出现疾病的急剧反弹。如果因为毒副作用需要终止伊布替尼治疗，应衔接其他治疗以后再停用伊布替尼以确保患者病情平稳、持续缓解。

（4）CLL/SLL患者的居家管理

①均衡饮食，保证营养。由于化疗和疾病自身的影响，患者多存在营养不良情况。患者应根据实际情况制定科学的饮食计划，荤素搭配，营养充足，提升免疫力，提升治疗效果。

②保持乐观，积极配合。研究表明积极向上的心理状态有助于疾病治疗，减少治疗过程中的不良反应，因此，患者在治疗过程应避免出现焦虑、抑郁等负面情绪，通过学习治疗知识、与人交流等方式保持良好的精神状态，以促进疾病的治疗。

③适当运动，增强免疫力。疫情期间室内的适当运动很有必要，可以在一定程度缓解负面情绪，同时，适当锻炼可以增加免疫力，有助于抵抗疾病和疫情。

新冠时期从指南推荐如何优化CLL/SLL治疗选择

CLL/SLL的治疗已经从免疫化疗时代进入了以靶向治疗为主的时代。BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、抗CD20单克隆抗体等新药的出现给患者的治疗提供了更多选择。

1. 初治CLL/SLL

中华医学会2018版《中国CLL/SLL诊断与治疗指南》中建议根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS≤6分）的患者建议一线选择含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。IGHV无突变和p53异常的患者可以考虑首选伊布替尼治疗。

临床研究发现，FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗）无法克服TP53/17p-、IGHV未突变与11q-带来的不良预后，且＞65岁的老年患者很难耐受。BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）仅对于＞65岁/非del17p的CLL患者与FCR方案的疗效相当。

ASH2019推荐伊布替尼作为所有初治CLL患者的治疗选择，主要基于RESONATE-2研究结果，研究发现伊布替尼一线治疗CLL患者疾病进展或死亡风险与苯丁酸氮芥相比降低84%，5年ORR达92%，5年CR增加至30%接近FCR方案，5年PFS达70%，5年预计OS达83%。A041202研究结果显示，伊布替尼单药相比BR方案，疾病进展或死亡风险降低61%。

图4 最新ASH对于初治CLL的推荐

经交叉试验比较，与化学免疫治疗相比，伊布替尼单药可以为CLL/SLL初治患者带来更长PFS，并在大样本的真实世界研究中得到验证，且伊布替尼在真实世界研究中安全可靠。

图5 伊布替尼单药 vs 化学免疫治疗方案

2. 复发难治性CLL/SLL

复发难治CLL/SLL患者仍然需要按照初治患者的诊疗流程，进行治疗指征的评估和治疗前评估，无治疗指征者无需治疗。在选择治疗方案时，除考虑患者年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等。

中华医学会2018版《中国CLL/SLL诊断与治疗指南》中，对于含氟达拉滨方案诱导持续缓解<2~3年或难治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者，推荐参加临床试验或口服伊布替尼治疗；对于持续缓解≥2~3年且无del（17p）/TP53基因突变患者，可根据患者体能状态选择重复一线治疗方案或口服伊布替尼治疗。

临床研究发现，CLL/SLL患者复发后越早使用伊布替尼治疗，生存获益越大。伊布替尼可以显著改善IGHV未突变患者的预后，部分改善17p-患者的预后。

3. 组织学转化或进展

对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检（摄取最高部位）。对于Richter转化患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案：①克隆无关的DLBCL：参照DLBCL进行治疗。②克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。③cHL：参考cHL治疗方案。

CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）或加速期CLL不同于Richter转化，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。

4. CLL/SLL的支持治疗

图6 CLL/SLL治疗中的支持治疗

5. 疗效评估

表3 CLL/SLL的疗效标准

在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估。

评估疗效时需要注意：B细胞受体（BCR）信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂艾代拉利司治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展。

总结

最后，邱录贵教授总结道：疫情期间，临床医生应按照规范结合当地及目前的疫情进行诊治，严格掌握治疗指征，无治疗指征的患者可适当延长随访间隔；疾病明显进展迫切需要治疗时，优先选择居家口服治疗，如BTK抑制剂伊布替尼、苯丁酸氮芥等；正在进行免疫化疗的患者，在疾病获得有效控制的情况下，可以适当延后治疗；如出现复发/进展且有明显治疗指征的患者，建议改用口服伊布替尼治疗。CLL/SLL患者无需过度恐慌，做好个人防护，根据医生的建议进行规范治疗，相信大部分患者可以平稳度过新冠疫情特殊时期。

直播最后，邱录贵教授还与安徽省肿瘤医院的丁凯阳教授、福建医科大学附属协和医院的付丹晖教授、哈尔滨医科大学附属第一医院的王树叶教授共同探讨了MRD在CLL/SLL诊疗中的地位、伊布替尼停药时机等问题。欲知详情，扫描下方二维码观看直播回放吧~~~