临床必备 | 肿瘤科医生都该知道的“细胞因子风暴”

细胞因子风暴也叫细胞因子释放综合征(CRS)，是一种全身性炎症反应，表现为大量促炎症的细胞因子水平急剧升高。越来越多的临床证据显示细胞因子风暴造成的多器官衰竭是导致新型冠状肺炎重症病人死亡的重要因素。其实对于肿瘤科医生来说，细胞因子风暴并不陌生，某些单克隆抗体药物以及CAR-T细胞疗法等都会引发细胞因子风暴。

临床表现

细胞因子风暴是在CAR-T细胞完成输注后，使得T细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子的过度级联释放，是一种严重的过度免疫应答，由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。这些细胞因子会介导多种免疫反应，引起患者发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦与恶心以及凝血障碍等临床表现。严重时，会对身体组织和器官产生巨大的损伤甚至死亡。而且目前临床上缺乏对这种问题的针对性治疗方法。

发生机制

1月17日,由中国医学科学院的黄波博士带领的研究团队在Science Immunology上发表了一项研究，首次解锁了CAR-T细胞引发“风暴”的全过程。

首先，研究人员将靶向CD19的CAR-T细胞与从B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者分离的CD19+原发性白血病细胞一起孵育时，经过分析，黄波团队通过比较分析发现，人工改造的CAR-T细胞引发CD19+白血病细胞肿胀裂解死亡，即焦亡。

研究中发现，在B细胞急性淋巴细胞白血病的白血病细胞和其他肿瘤细胞中，表达足够多的GSDME（gasdermins E，穿孔素家族蛋白的一种，这个家族蛋白能造成膜通透性与细胞焦亡），而GSDME被CAR-T细胞释放的颗粒酶B激活的胱天蛋白酶3大量激活，GSDME分子能够高效在细胞膜表面打孔，导致细胞外的液体进入细胞内，从而使得CAR T细胞所攻击的肿瘤细胞走向焦亡。

细胞焦亡是一种裂解性的，炎症性的细胞死亡形式，比起其他的细胞死亡形式，细胞焦亡表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。肿瘤细胞的焦亡激活了巨噬细胞，从而导致了CRS相关细胞因子的释放。

在得出这样的结论之后，黄波博士带领着团队对11名接受CAR-T治疗的白血病患者的GSDME水平进行了测量，结果GSDME的水平越高，其CRS越严重。于是，研究人员总结说：由CAR-T细胞疗法诱导的白血病细胞焦亡会触发患者的CRS。

近日，中国科学技术大学的科学家在研究SARS-CoV-2感染细胞因子风暴方面也取得重要进展。通过对33例COVID-19患者血液30项免疫学指标进行全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎细胞因子风暴的关键机制。研究揭示，SARS-CoV-2感染后会迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 和IL-6等因子。GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的IL-6 和其它炎症因子，从而形成细胞因子风暴，导致严重肺部和其它器官的免疫损伤。因此，他们认为，IL-6和GM-CSF 是引发COVID-19患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。

根据这些发现，研究团队推测，抗IL-6受体的“托珠单抗”有望用于阻断COVID-19的细胞因子风暴。目前，调查托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究（ChiCTR2000029765 ）正在开展，预计招募188例患者，实验组采用“常规治疗+托珠单抗”治疗，对照组采用常规治疗。

治疗方法

目前，由于对CRS病理生理机制的认识有限，CRS的临床管理仍然具有挑战性，主要依靠专家的经验性疗法。目前，大部分CRS临床管理经验都来自于免疫治疗尤其是过继性细胞治疗所引发的CRS症状。美国国家癌症研究所提出的CTCAE v4.0制定了与抗体治疗相关的CRS的分级系统，为了最大限度地提高免疫治疗的疗效，同时最小化CRS危及生命的并发症出现的风险，Daniel W等提出了一种新的CRS严重程度分级系统，定义了5个级别的CRS，并根据该系统来指导治疗用药。

参考文献：

1.邓海静、谢琦，细胞因子风暴的临床特点和治疗方法.

2.Gasdermin E–mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome.Science Immunology  17 Jan 2020:Vol. 5, Issue 43, eaax7969

3.《医药魔方》新冠病毒感染“炎症风暴”新进展！