李剑教授：急性髓系白血病的治疗与时俱进

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随着靶向药物的出现和发展，急性髓系白血病（AML）的治疗模式发生了巨大的改变。2020年第六十一届北京ASH传达会上，北京协和医院的李剑教授就AML治疗中的新药使用和微小残留病（MRD）监测在临床实践中的应用做了权威解读和深度剖析。

6种新药在AML治疗中的应用

使用各类新药时，需要注意以下4点：

什么人应该用？（who）

什么时候用？（when）

怎么用？（how）

用药时需要注意什么？（warning）

1. FLT3抑制剂

FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS样的酪氨酸激酶3）属于III型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase III, RTK III）家族成员，FLT3的激活突变在AML的发生及疾病进展中起到十分重要的病理作用。它主要有两种突变形式：在跨膜区的内部串联重复（internal tandem duplication, ITD）突变和在活化环中的点突变（point mutation in the activation loop, TKD点突变）。

目前FLT3抑制剂主要有第一代的非特异性多激酶酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼、米哚妥林）和第二代的以FLT3为主要靶点的酪氨酸激酶抑制剂（如奎扎替尼、吉列替尼）。根据作用机制不同，FLT3抑制剂可分为Ⅰ型和Ⅱ型，两者最重要的区别是Ⅰ型对TKD突变有效而Ⅱ型对TKD突变无效。

下表总结了四种常用FLT3-TKI的使用要点：

FLT3-TKI在使用时需要注意其耐药问题，常见有FLT3 TKD突变D835（Ⅱ型）和F691（Ⅰ型），其他的合并突变异常包括：NRAS、BCOR、STAG2、CEBPA、ASXL1突变，RAS/MAPK通路异常（NRAS、PTPN11、KRAS、CBL）和BCR/ABL融合突变。FLT3抑制剂耐药时应进行上述基因的筛选，特别是RAS/MAPK。

2. IDH1/2抑制剂

目前国内IDH1突变率约为7%，IDH2突变率约为10%，且二者的突变较均一。

下表总结了IDH1/2抑制剂的使用要点：

3. 维奈托克（venetoclax，VEN）

维奈托克是一种口服的BCL-2抑制剂，适用人群为初治不适合强化治疗的老年AML患者，适用于初治老年AML的联合化疗，可联合去甲基化药物（HMA）或者小剂量阿糖胞苷（AraC）。

在使用维奈托克时，需要注意以下几点：

➤警惕肿瘤溶解综合征：一般建议在白细胞＜15x10⁹/L后开始使用。

➤饭后30min服用。

➤如果联合HMA（例如AZA 75mg/m² d1-7）：100g d1, 200mg d2, 400mg d3-28。

➤如果联合小剂量AraC (20mg/m2 d1-10) : 100mg d1, 200mg d2, 400mg d3, 600mg d4-28。

➤D21-28复查骨髓，如果增生低，且原始细胞＜5％，建议暂停VEN，加用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

➤后续疗程中，如有4级粒细胞减少，VEN可以减量为d1-21或者d1-14。

➤联合氟康唑，剂量减半(200mg/d)；联合氟立康唑或泊沙康唑，剂量减75％(100mg/d)。

➤肾小球滤过率估计值（eGFR）＞30ml/(min×1.73m²)，无需减量。

➤3-4个疗程无效，可以停药。

4. Glasdegib

Glasdegib是一种口服Hedgehog SMO抑制剂，适用人群为＞75岁的不适合强化治疗的ND-AML。Glasdegib常联合LDAC诱导治疗（OS: 8.8个月 vs 4.9个月；CR/CRi/MLFS: 26.9% vs 5.3%）。其使用剂量为100mg qd。常见不良反应包括胃肠道反应、味觉障碍和乏力等。

5. CPX-351

CPX-351是一种脂质体化的柔红霉素/阿糖胞苷（5:1）复合物。用于治疗相关性AML及AML伴骨髓增生异常的初治AML（CPX-351 vs 3+7: OS 9.56个月 vs 5.95个月；CR/CRi 47.7% vs 33.3%），对于HMA治疗后转为AML的患者疗效较差。常用于一线诱导和既往未接受HMA治疗者。剂量为100U/m² d1, 3, 5。其不良反应与3+7方案相似。

6. gemtuzumab ozogamicin（GO）

GO是抗CD33单抗-卡奇霉素的偶联物，适用于表达CD33的初治AML患者，可显著降低复发风险，改善OS，对低危患者疗效最佳。常用于一线诱导。使用方法为3mg/m² d1, 4, 7诱导，3mg/m² d1巩固。使用时需要注意其血小板减少和出血风险。

整体来看，近几年新药应用的趋势为从难治复发时使用到成为一线药物或在维持治疗时使用，从作为单药使用到联合其他药物使用，适用对象也从老年人群扩大到对年轻人群也适用。但与此同时，我们还需要注意新药高昂的价格带来的经济负担，如一个疗程米哚妥林需要14.3万人民币，吉列替尼需要17.6万人民币，Enasidenib需要20.1万人民币，Ivosidenib需要21.4万人民币，CPX351需要31.1万人民币。

目前，国内对AML的治疗主要采用传统的“3+7”方案。对于AML未来的治疗，最重要的是诱导分层，诱导治疗不能像传统那样仅仅是“3+7”方案，而是要根据其分子学改变选择“3+7+X”方案，这个X就取决于靶基因的突变状态。这个X还可以用于维持治疗。当疾病复发时，我们需要重新进行分子学检查，确定是否有新的靶点出现，以选择更好的药物治疗。

事实上，老年患者的治疗同样可以如此选择治疗方案。目前老年患者治疗的一个重点是根据老年患者的状态进行分层，从而判断是否适合“3+7”治疗方案。在未来，我们可能仅依据分子学改变即可做出选择。同时，未来的治疗目标也将发生变化。我们的治疗目标将不仅仅是“治愈”和“姑息”，中间还会有“持续带瘤状态”。

临床实践中AML的MRD评估

1. MRD的意义

不论是初治、复发、强化治疗、移植还是非强化治疗人群，无论是诱导前、巩固后、移植前还是移植后，无论用流式细胞术、qPCR、NGS还是ddPCR，MRD阴性都具有更好的DFS、更低的复发率和可能更好的OS。

2. 选择MRD检测方法/靶点的“S”原则

我们在选择MRD检测方法/靶点时需要遵守以下原则（简称为“S”原则）：

1) Specificity-特异性

选择的最佳靶点是白血病细胞独有而其他细胞没有的靶点，如PML-RARA融合基因、CBF融合基因（RUNX1-RUNX1T1，CBFB-MYH11）和NPM1突变。而不只白血病细胞有，其他细胞也有的突变则不适合作为靶点，如DTA突变（DNMT3A/TET2/ASXL1）,它们在潜质未定的克隆性造血(CHIP)患者中亦可以出现。对于白血病细胞有但大部分正常细胞没有的突变点，可作为一般适合靶点，如LAIP(Leukemia Associated ImmunoPhenotypes)-DfN(Different from Normal)。

2) Sensitivity-敏感性

目前流式细胞术检测MRD的敏感性约为0.1%，qPCR为10^-6~10^-4，ddPCR为10^-2~2×10^-4，NGS约为1%，矫正后NGS可达0.1%左右。

3) Stability-稳定性

检测靶点能够在不同阶段都保持稳定，可始终提示白血病细胞。而免疫表型在治疗后或复发时可能会不同于诊断时检测的免疫表型，诊断时FLT3/TP53突变在复发后经常丢失，极少数患者复发时会丢失NPM1突变，故免疫表型、FLT3/TP53突变和NPM1突变作为检测靶点可出现假阴性情况。

4) Subtype-亚型

5) Sample-样本

6) Standardization-标准化

7) Study-研究验证

目前有各种MRD检测方法的临床验证。GIMEMA试验发现，中危患者通过MRD驱动后发现，MRD阳性的患者接受异基因造血干细胞移植后可以显著提高其长期生存，即MRD状态可用于中高危患者异基因造血干细胞移植驱动的指标。

MRD检测的另一个趋势是多种检测方法的整合，如NGS+流式整合可进一步提高MRD的意义。

3. MRD未来的方向

在未来，MRD的方向应为现有检测方法的标准化，寻找新的合适的个体化靶点，多种方法的整合-组合式MRD，新的检测方法如质谱流式、WES、RNAseq和单细胞测序等的应用以及基于MRD的治疗变更策略。