一文梳理直接口服抗凝剂的适应证及推荐剂量（图表）｜临床“药”点

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直接口服抗凝剂（DOACs）克服了华法林的某些局限性，具有药理作用可预测、无需常规凝血监测等优势，为抗凝治疗带来了新的选择。近日，Am J Cardiovasc Drugs上发表的一篇文章，对DOACs的适应证和使用剂量等进行了综述。

图1 不同抗凝剂的作用位点

DOACs分为直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂。在大多数适应证中，DOACs已被证明至少与华法林一样有效，除外机械瓣膜和二尖瓣狭窄；而且患者对DOACs耐受性良好。在非瓣膜性房颤（NVAF）患者口服抗凝治疗中，DOACs优于维生素K拮抗剂。

直接凝血酶抑制剂

1. 适应证

达比加群属于直接凝血酶抑制剂，其适应证见表1。

表1 欧美基于适应证的DOACs的剂量推荐^a

a 本表只列出建议的不同之处，美国的适应证和剂量建议见表3；b 高危=年龄≥80岁，使用维拉帕米；c 达比加群110 mg BID的使用是基于药代动力学和药效学分析，尚未在该临床环境中进行过研究；d 高风险= CrCl 30–50 mL/min；使用维拉帕米、胺碘酮和奎尼丁；年龄> 75岁；e 在欧洲，edoxaban的品牌是Lixiana。

美国FDA批准的达比加群适应证包括降低NVAF患者卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的风险，深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的治疗（已经接受过胃肠外抗凝治疗5-10天），降低已接受治疗患者的DVT和PE风险，以及预防髋关节置换术后DVT和PE风险。机械心脏瓣膜患者不宜使用达比加群。DOACs可以安全地用于生物瓣和瓣膜修复患者。

2. 剂量推荐

（1）剂量方案的争议

FDA只批准了150 mg剂量，用于房颤患者的卒中预防。但不批准110mg剂量引起了两个担忧：①肾功能不全的患者无法获得更低的剂量，②增加了配药错误的机会。为此，FDA要求增加75 mg剂量，该剂量已在欧洲批准上市，用于膝关节或髋关节手术后的DVT预防，还可用于肌酐清除率（CrCl）为15-30 ml/min的房颤患者。

相比之下，EMA不仅批准了110 mg剂量，而且还建议将其用于年龄≥75岁且有其他卒中危险因素的患者，而不是制造商建议的所有年龄≥80岁的房颤患者。

自从达比加群在美国和欧洲获批以来，越来越多的数据表明接受这些固定剂量达比加群治疗的患者，其血药浓度存在差异，特别是年龄>80岁的患者，肾功能下降和血药浓度升高可能会导致出血事件。FDA和EMA均已讨论了根据新数据对达比加群相关标签进行更改的问题；但迄今为止，双方均未要求对达比加群的血药浓度进行监测，也未更改房颤患者的推荐剂量。

（2）FDA批准的剂量

对于CrCl>30 mL/min的患者，除髋关节置换术后DVT预防之外，所有适应证的剂量为150 mg bid；髋关节置换术后DVT预防中，初始剂量为110 mg，术后1-4h给药，然后每天220 mg，持续28-35天。

CrCl 15–30 mL/min的非瓣膜性房颤患者，或CrCl 30–50 mL/min且接受P-gp抑制剂决奈达隆或酮康唑治疗者，予达比加群75 mg bid；服用P-gp抑制剂胺碘酮、奎尼丁、替格瑞洛、维拉帕米或克拉霉素时，无需调整剂量。

3. 药物转换

从其他抗凝剂转换为达比加群时的方案会因抗凝剂和适应证而异。对于服用华法林的NVAF患者，INR＜2时可开始使用达比加群；对于其他口服或肠胃外抗凝剂，可在下一个预定的给药时间给予达比加群；对于接受持续肠胃外抗凝治疗的患者，在停用肠胃外药物0–2h后即可开始达比加群治疗；对于已接受肠胃外抗凝治疗5-10天的DVT或PE患者，应在停用普通肝素后立即开始使用达比加群，或在下一次低分子量肝素给药之前0-2h开始使用达比加群。

4. 围术期药物使用

通常建议即使在出血风险低的手术中停用达比加群，因为不间断使用DOACs的安全性数据有限。对于出血风险不同的患者，ACC共识提出了建议（表2）。

表2 ACC声明建议：达比加群在围手术期中断使用的时间

手术后重新启用达比加群的注意事项应与肠胃外抗凝剂相似，重点关注手术和患者特有的出血风险。一般来说，一旦达到足够的止血效果，达比加群可在术后重新启用。ACC共识声明建议，在低出血风险手术后和高出血风险手术后48-72小时内重新启用DOAC，且不桥接。

在发生出血并发症时，应根据患者的临床表现来决定治疗方案。一般来说，停用抗凝剂[k1] 通常就可以解决非大出血的问题。如果患者的血液动力学不稳定，血红蛋白下降≥2 g/dL或需要输血，则需要额外干预以达到止血的目的。ACC共识声明建议使用依达赛珠单抗来逆转达比加群的作用；如果没有依达赛珠单抗，可以使用4F-PCC或aPCC来治疗危及生命的出血。血液透析清除循环中的抗凝药物也是一种选择。

直接Xa因子抑制剂

直接Xa因子抑制剂包含四种药物：阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班和贝曲沙班。它们尽管都可以影响活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT），但效果会有所不同，而且会受到检测试剂的影响：利伐沙班对PT的影响最明显，当使用敏感试剂时，PT正常可以排除药物的存在；阿哌沙班对PT产生不同的影响，使用阿哌沙班时PT可能是正常的。

接受直接Xa因子抑制剂的患者进行围手术期管理时，一般注意事项与达比加群相似（表3）。贝曲沙班获批时间在ACC专家共识文件发布后，因此无任何建议，但鉴于其半衰期较长，因此需要更长的中断时间。

表3 ACC声明建议：Xa因子抑制剂在围手术期中断使用的时间

andexanet alfa可中和Xa因子抑制剂，于2018年5月3日被批准用作Xa因子抑制剂阿哌沙班和利伐沙班的逆转剂，但没有被批准用于艾多沙班或贝曲沙班。对于后者所带来的大出血，应采取一般措施，例如机械压迫、手术或内镜干预、输注红细胞及使用4F-PCC或aPCC。

1. 阿哌沙班

阿哌沙班是选择性、可逆和竞争性Xa因子抑制剂，是一种活性药物，口服1–3 h后可达到最大血药浓度，主要通过肝脏中的细胞色素P450（CYP）3A4酶代谢。FDA批准的适应证包括：降低NVAF患者的卒中或TIA风险，治疗DVT和PE，降低先前接受过治疗患者的DVT和PE风险，及预防髋关节或膝关节手术患者的DVT和PE等。

表4 美国基于适应证的DOACs的剂量和逆转剂推荐

a 大多数DOACs在患者服用CYP和/或p -糖蛋白诱导或抑制药物时应谨慎使用，因为这些药物可导致血清药物浓度改变；b 阿哌沙班是FDA唯一批准用于终末期肾病和HD患者的DOAC；c 对于以下两种情况之一的患者，建议进行剂量调整：肌酐≥1.5 mg/dL，年龄≥80岁，体重≤60 kg；d 利伐沙班应与食物一起服用，以增加生物利用度；e 与华法林相比，CrCl > 95 mL/min不推荐用于缺血性卒中风险增加的患者；f 建议对具有下列特征之一的患者进行剂量调整:CrCl 15 - 50ml /min，体重≤60kg，或使用P-gp抑制剂；g 贝曲沙班仅被批准用于因中重度活动受限而住院的高危患者的VTE预防。

阿哌沙班的使用剂量见表4。从其他抗凝剂向阿哌沙班的转换与达比加群相似。对于接受华法林治疗的患者，一旦华法林停止使用且INR <2，便可以开始使用阿哌沙班；从其他口服或肠胃外抗凝剂转换，可以在下一个预定给药时间使用阿哌沙班；对于接受普通肝素治疗的患者，应在停药后立即开始使用阿哌沙班。

2. 利伐沙班

利伐沙班也是选择性、可逆和竞争性的Xa因子抑制剂，是一种活性药物，很容易吸收，口服2–4 h后可达到最大血药浓度，通过CYP450系统被肝脏代谢。FDA批准的利伐沙班适应证与阿哌沙班相同，最近还被批准用于稳定冠状动脉疾病（CAD）和周围动脉疾病（PAD）。尽管利伐沙班的半衰期短，但对于大多数适应证，除在急性期用于治疗DVT和PE外，每天应给予一次。具体剂量推荐，见表4。

药物转换：对于接受华法林的患者，一旦华法林停药且INR <3，就可以开始使用利伐沙班；从其他口服或肠胃外抗凝剂转换，可以在下一次预定给药时间前0–2h给予利伐沙班；对于接受普通肝素治疗的患者，应在停止输注后立即启用利伐沙班。

3. 艾多沙班

艾多沙班是选择性和竞争性的Xa因子抑制剂，是一种容易被吸收的活性药物，口服1–2 h后可达到最大血药浓度。药物的一小部分通过CYP3A4水解、结合和氧化而代谢，因此在同类药物中具有最少的药物之间相互作用。

FDA批准的艾多沙班适应证包括：预防NVAF患者的卒中和全身性栓塞，以及已经接受肠胃外抗凝治疗5-10天的患者的DVT和PE治疗。CrCl <15 mL/min或血液透析患者应避免使用艾多沙班；此外，不建议CrCl>95 mL/min的患者使用。对于所有适应证，艾多沙班每天给药一次。具体推荐剂量，见表4。

药物转换：对于患有NVAF并接受华法林的患者，一旦INR≤2.5，即可开始使用艾多沙班；对于其他口服或肠胃外抗凝剂，可按下一个预定给药时间给予艾多沙班；对于接受普通肝素治疗的患者，可以在停止输注4h后开始使用艾多沙班；对于已接受肠胃外抗凝治疗5-10天的DVT或PE患者，应在停用普通肝素后4h或下一次预定给药时启用艾多沙班。

4. 贝曲沙班

贝曲沙班是2017年6月获批的直接口服Xa因子抑制剂类的最新成员。贝曲沙班是选择性和竞争性的Xa因子抑制剂，应与食物一起服用，易于吸收，口服3-4h内达到最大血药浓度。该药的一小部分不通过CYP的水解作用代谢。

FDA批准的唯一适应证是对因急性或中度活动受限而存在血栓栓塞风险的急性病住院成年患者进行VTE预防。不建议终末期肾病、接受透析或肝功能不全的患者使用该药物。贝曲沙班适合每日一次给药。具体剂量推荐，见表4。

结论

与华法林相比，DOACs药理作用可预测、抗凝作用稳定、药物食物相互作用较少，可以使用固定剂量，无需进行常规监测。但除阿哌沙班外，其他药物均未被批准用于接受血液透析的终末期肾脏疾病患者。机械瓣膜患者仍需要使用华法林进行抗凝，而不能使用DOACs。此外，在接受CYP和（或）P-gp诱导或抑制药物的患者中应谨慎使用DOAC，因为大多数药物是通过这些途径代谢的。

医脉通摘译自：Tigran Khachatryan, Christopher Hauschild, Jason Hoff, et al. Review of Direct Oral Anticoagulants and Guide for Effective Drug Utilization. Am J Cardiovasc Drugs. 2019; 19(6): 525-539.