2019 ASH 速递 | CC-93269治疗复发难治性多发性骨髓瘤

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B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族跨膜糖蛋白，对浆细胞的成熟和存活至关重要。CC-93269是一种人源化IgG T细胞融合蛋白（TCE），以2+1形式与BCMA二价结合并与CD3ε单价结合（Seckinger A等，Cancer Cell. 2017; 31：396-410）。CC‑93269介导T细胞与表达BCMA的骨髓瘤细胞之间的相互作用，诱导T细胞受体/CD3交联，导致T细胞活化以及促炎性细胞因子和溶细胞酶的释放，从而导致骨髓瘤细胞死亡。在使用CC‑93269和相关分子进行的临床前研究中，2+1 BCMA TCE在动物模型中诱导了肿瘤消退，并促进了原发于患者的骨髓瘤细胞死亡。本文报告了在复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中评估CC-93269的I期剂量寻找研究（CC-93269-MM-001; NCT03486067）的中期结果。

研究方法

RRMM、既往接受≥3种治疗方案、且未接受过靶向BCMA治疗的患者符合条件。在剂量递增试验中，以28天为一个治疗周期，第1-3周期的第1、8、15和22天，第4-6周期的第1天和第15天，以及第7及以后周期的第1天，均在2个小时内静脉注射CC-93269。剂量递增分为2个阶段：第1阶段，CC‑93269以固定剂量给药；第2阶段，患者在第1周期的第1天接受固定的第一剂量，同一患者在第1周期的第8天接受剂量递增。主要目的是评估CC-93269的安全性和耐受性，并定义最大耐受剂量（MTD）、非耐受剂量（NTD）和/或推荐的2期试验剂量（RP2D）。在患者的骨髓抽吸样本中，通过下一代流式使用EuroFlow方案评估临床缓解后的微小残留病(minimum residual disease，MRD)。只有在10⁵个有核细胞中达到<1个肿瘤细胞的最小敏感性时，才报告MRD阴性。

研究结果

截至2019年5月24日，已有19名患者接受CC-93269治疗。中位年龄为64岁（范围51-78），自初诊以来的中位时间为6.2年（范围1.4-13.9）。既往治疗方案的中位数为6种（范围3-12），包括自体造血干细胞移植（73.7％）、同种异体造血干细胞移植（10.5％）、来那度胺（100％）、泊马度胺（84.2％）、硼替佐米（100％）、卡非佐米（84.2％）和达雷妥尤单抗（DARA；94.7％）治疗。所有MM患者对他们的最后一线治疗都是难治性的，16（88.9％）名患者为DARA难治性，17（88.9％）名患者为最后一种蛋白酶体抑制剂难治性，16（84.2％）名患者为最后一种免疫调节剂难治性。

CC-93269的剂量范围为0.15-10mg；中位治疗时间为14.6周（范围1.6–32.0），患者接受治疗的中位数为4个周期（范围1–8）。15（78.9％）名患者报告了3–4级治疗中出现的不良事件，其中包括中性粒细胞减少症（n=10；52.6％）、贫血（n=8；42.1％）、感染（n=5；26.3％）和血小板减少症（n=4；21.1％）。没有患者需要剂量调整。

17名（89.5%）患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），其中大多数患者的最高报告等级为1级（n=11[57.9％]）或2级（n=5[26.3％]），且给予第一剂或第二剂时（27例事件中的22例[81.5％]）发生的最频繁。第一剂时给予地塞米松可预防CRS，接受≥6 mg的患者可增加剂量。在27例CRS事件中，8例（29.6％）应用地塞米松治疗，10例（37.0％）应用tocilizumab治疗。

研究中，一位首剂接受6mg CC-93269，并在第1周期第8天接受10mg CC-93269的患者在CRS的情况下死亡，潜在感染是其中的一个致死因素。在患者中观察到了剂量相关的药效学活性，包括外周血免疫细胞的重新分布以及促炎和抗炎细胞因子的瞬时释放。

12名患者在第1周期中应用≥6 mg CC-93269治疗，其中10名患者获得了部分缓解（PR）或更好的缓解（总缓解率；83.3％），包括7名（58.3％）患者达到很好的部分缓解（VGPR）或更好的缓解，4名（33.3％）患者获得严格意义的完全缓解（sCR）（如下表）；9名（75.0％）患者实现了MRD阴性。达到缓解的中位时间为4.2周（范围4.0-13.1），随访时间从2.1个月至4.7个月不等，10名缓解的患者仍处于缓解状态。NTD、MTD和RP2D尚未达到。

结论

CC-93269在经过大量预处理的RRMM患者中显示出可控的安全性和有希望的疗效，包括MRD阴性sCR。该研究继续进入剂量递增阶段。

医脉通编译整理自：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper122895.html