​2019 ASH 速递 | EZH2抑制剂Tazemetostat对复发难治性滤泡性淋巴瘤具有明显疗效

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复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)是一种难以治疗的疾病，治疗方法有限。FL患者，尤其是诊断后24个月内疾病进展(POD24)的高危患者，需要新的、可耐受的并且具有独特作用机制的治疗方法。第61届美国血液学会（ASH）年会上，公布了EZH2抑制剂Tazemetostat治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤的最新疗效和安全性数据。

研究简介

表观遗传调控因子EZH2催化组蛋白3赖氨酸27三甲基化(H3K27m3)基因抑制标记，这对于BCL6驱动的生发中心(GC)的形成至关重要。相反地，那么EZH2催化活性的降低对于生发中心细胞的分化和GC退出程序的启动来说则是必要的。约20%FL患者存在激活的EZH2基因突变，从而增强3K27me3基因表达以阻止GC退出，导致GC增生和淋巴管生成。

Tazemetostat是一种试验性、选择性的口服EZH2抑制剂，已证明其在伴有突变型（MT）或野生型（WT）EZH2的R/R FL患者中，具有持久的单药抗肿瘤活性。此处报告了MT和WT组以及POD24亚组的最新中期疗效与安全性数据。

研究方法

此项开放标签、多中心2期研究(NCT01897571)在MT或WT EZH2 R/R FL患者(1-3b级)中，评估了口服tazemetostat 800mg BID的疗效。主要入组标准包括年龄≥18岁，ECOG体力评分0-2，既往治疗≥2个治疗方案，以及根据2007年IWG-NHL标准可衡量的疾病。主要终点为客观缓解率(完全缓解+部分缓解)。次要终点包括无进展生存期和安全性。POD24亚组由确诊后24个月内出现疾病进展或复发，或开始接受一线免疫化疗的患者组成。

研究结果

截至2019年6月7日，获得了99例患者的中期数据(MT EZH2，n=45[POD24，n=17；38%]；WT EZH2，n=54[POD24，n=30；56%])。在MT队列的33例客观缓解的患者中，15例(45%)在≥6个月时获得缓解，7例(21%)在≥12个月时获得缓解，4例(12%)在≥16个月时获得缓解。在WT队列的18例客观缓解患者中，15例(83%)在≥6个月时缓解，9例(50%)在≥12个月时缓解，6例(33%)在≥16个月时缓解。MT队列的数据不断完善，过去一年有11例(24%)患者入组，还有17例(38%)患者仍在接受治疗。完整MT队列的更新的数据，和WT和MT队列的亚组分析结果即将披露。

表1列出了可评估疗效人群和MT和WT队列中POD24亚组的中期疗效数据。这些结果表明，不管患者的预后如何，tazemetostat都具有强大的抗肿瘤活性。

所有患者中的17%和POD24亚组中的15%出现治疗相关的≥3级不良事件(AE)。最常见的AE在总体人群和POD24亚群中相似，包括血小板减少(3%)、贫血(2%)、虚弱(2%)、呕吐(1%)和疲劳(1%)。所有患者中有5%的患者停止了治疗，9%的患者由于治疗相关的AE而减少剂量。没有治疗相关的5级AE和死亡报告。

结论

Tazemetostat的耐受性良好，治疗相关的不良事件发生率较低。Tazemetostat在一系列FL患者(包括POD24亚组)中显示出有临床意义的、持久的单药活性，在EZH2激活突变患者中表现出明显疗效。

医脉通编译整理自：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128096.html