肝硬化患者预防性应用抗生素，是利大于弊还是弊大于利？｜专家视角

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作者：Guadalupe Garcia‐Tsao博士 耶鲁大学医学院消化科

肝硬化可分为代偿期和失代偿期两个主要的阶段，以出现明显的临床症状为标志，最常见的是腹水、静脉曲张出血（VH）和脑病（HE）（图1）。代偿期通常无症状，中位生存期超过12年。代偿期肝硬化患者通常会先进展为失代偿期肝硬化，后再发生死亡。然而，其中一部分患者（比例很小）会在失代偿期之前因其他不良事件而死亡，这些不良事件可能是非肝源性的，也可能是细菌感染等导致的急性损伤。

患者在失代偿期有更高的死亡风险（中位生存期为2年），其死亡的主要原因是炎症状态导致血管舒张或心功能损伤，结果失代偿期“进一步”发展——即发生难治性腹水、低钠血症、复发性VH/HE，伴或不伴有肝功能损伤（黄疸、脑病和/或凝血障碍）（图1）。上述炎症状态很可能是细菌或细菌产物从肠腔移动到肠道外部的结果，这种现象称为细菌移位（bacterial translocation，BT）。

为何要关注肝硬化患者的细菌感染风险？

图1 细菌（A）和细菌感染（B）是肝硬化各阶段“进一步”失代偿和多器官衰竭的主要驱动因素

代偿期或失代偿期肝硬化患者发生感染相关性急性肝炎，可导致慢加急性肝衰竭（ACLF），表现为４周内出现黄疸（血清胆红素≥5 mg/dl）、凝血异常［国际标准化比值（INR）≥1.5或PTA＜40%］，伴随腹水和（或）HE，具有28天高死亡率。细菌感染不仅会使肝硬化患者循环障碍恶化，还可能由于血容量减少和/或败血症导致肝脏损伤。而持续的细菌产物移位和/或细菌感染最终导致免疫缺陷状态，进一步加速感染。

事实上，最近的一项研究表明，ACLF患者在住院期间极易发生细菌感染。ACLF合并细菌感染患者的90天生存率低于未感染的ACLF患者（49% vs. 72%）。

综上所述，如果可以预防感染（或BT），也同样可以预防肝硬化患者进一步发生失代偿、反复感染、ACLF和死亡。

预防性使用抗生素能预防感染和炎症引起的不良后果吗?

BT是肝硬化患者发生全身性感染和炎症的主要发病机制。

研究表明，失代偿期肝硬化患者的BT（诊断标准：肠系膜淋巴结细菌培养阳性）发生率显著升高，其机制包括肠道菌群失调、肠道通透性增加和吞噬功能减退（图2）。

图2 BT是导致全身性炎症的主要致病机制

肝硬化肠道菌群失调的特征是拟杆菌门（包括肠杆菌科）比例较高，而厚壁菌门（有益菌）比例较低，与健康人群的菌群占比相反。

选择性肠道去污染（SID）包括口服抗生素抑制肠道革兰氏阴性菌群，同时保留其余菌群——特别是厌氧菌，其是防止病原菌在肠道过度生长和移位的关键。

（1）对于肝硬化合并消化道出血的患者，首次采用SID与口服不可吸收性抗生素（如多粘菌素、新霉素、庆大霉素）可效预防细菌感染。但由于中性粒细胞减少症患者中，这些药物与较差的耐受性和患者依存性相关，已不再推荐。另一种SID方式则是采用磺胺甲恶唑（TMP/SMZ），其已被证明可预防肝硬化感染，但试验样本量有限，且在合并中性粒细胞减少症患者中，磺胺甲恶唑与骨髓移植的加重相关。

（2）口服喹诺酮类药物是肝硬化最常见的SID方式。喹诺酮类具有广谱抗菌作用，可保留肠道厌氧菌群，粪便浓度高，全身杀菌活性强，耐受性好，不会导致骨髓抑制。在中性粒细胞减少合并癌症患者中，这一策略与死亡率的改善有关。

针对肝硬化的随机对照实验证明，SID可减少胃肠道出血者的感染，并可预防高危患者（有SBP病史或晚期肝硬化伴有低蛋白腹水患者）发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）。

综上，SID可以预防肝硬化患者的细菌感染，可使患者获益。

预防性使用抗生素会促进感染吗?

另一方面，由于多药耐药菌（MDRO）引起的感染也在肝硬化患者中日益普遍，这些患者对一线经验抗生素治疗缺乏应答。有一致的证据表明，MDRO感染与高死亡率相关。

两项美国单中心流行病学研究表明，MDRO感染率从1998年-2000年的不到10%增加到2010年-2011年的23%。在其中一项研究证明，长期（>1个月）预防性使用诺氟沙星与较高的SBP发生率相关。

美国的一项单中心研究和一项多中心前瞻性研究同时表明，SID与肝硬化患者较高的MDRO感染率相关。在最近的前瞻性全球性研究中，肝硬化住院患者的MDRO感染率为34%，其独立危险因素包括前3个月使用治疗性抗生素和院内感染。而与之前的报道相反，诺氟沙星预防治疗与高MDRO感染率无关。

肝硬化患者应用SID可与无症状的MDRO肠道定植相关，后者不仅可造成单个患者的感染，还可促进MDRO感染的院内传播。因此，在前瞻性多中心研究证实SID对个体和人群的MDRO感染率有何影响之前，SID应该只用于有高感染风险的肝硬化患者（如肝硬化并发食管胃静脉曲张破裂出血患者）。同时，应该继续积极寻找针对BT的非抗生素治疗策略。

医脉通编译整理自：Guadalupe GT. Prophylactic Antibiotics in Cirrhosis: Are They Promoting or Preventing Infections? [J]. Clinical Liver Disease. 09 October 2019.https://doi.org/10.1002/cld.819