冠心病的抗炎尝试：Less Inflammation, Less Infarction?｜融会“冠”通

作者：费金韬 郑博

机构：北京大学第一医院

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

上周AHA 2019上公布的COLCOT研究又为冠心病抗炎治疗增加了可行性。近期已有三种抗炎方法在冠心病二级预防中进行了大规模临床研究：IL-1β单克隆抗体（CANTOS研究）、小剂量甲氨蝶呤（CIRT研究）与秋水仙碱（COLCOT研究）。这里我们不妨把三项研究放在一起，进行一番比较。

入选患者

从时间点来看，新近发表的COLCOT研究最早引入了抗炎治疗，而CANTOS研究及CIRT研究较晚。CANTOS研究的患者范围较窄，需要心梗后长期hsCRP升高（存在慢性炎症）。CIRT研究除心梗患者外也将多支病变的患者纳入，但需合并2型糖尿病或代谢综合征的高危因素，不过入选患者的中位hs-CRP仅1.6mg/L，远低于CANTOS研究的4.2mg/L。COLCOT研究的患者范围最宽，心梗患者即可，抗炎时间点更加激进，开始治疗时中位hs-CRP类似于CANTOS研究（4.28mg/L）。

治疗策略

三项研究中使用的药物机制各不相同。canakinumab为IL-1β单克隆抗体，在拮抗IL-1β后可以显著降低下游IL-6信号通路活性，从而抑制炎症反应。甲氨蝶呤通过抑制叶酸代谢来阻碍DNA合成，减少炎症细胞生成。秋水仙碱既可以通过抑制微管形成抑制炎症细胞生成，也可以减少粘附分子、炎症因子与炎性小体，起效方式多样。

三项研究均使用了双盲安慰剂对照以排除干扰。CANTOS研究的canakinumab使用最为便捷，隔3个月皮下注射即可，此前已证实对部分风湿性疾病有效。CIRT研究中低剂量甲氨蝶呤用法与治疗类风湿关节炎类似，但剂量更加柔和，从每周5mg开始，在5-8周内逐渐增加至每周15mg。COLCOT研究中秋水仙碱用法用量与预防痛风或防止心包炎复发相同。

终点设置

在主要终点选择上，CANTOS研究仅包括心血管死亡与心梗、卒中事件，未纳入冠脉血运重建。CIRT研究与COLCOT研究的主要终点设置较为一致，在心血管死亡与心梗、卒中事件的基础上加入了心绞痛导致的紧急血运重建。

炎症指标变化

CANTOS研究中canakinumab可以直接作用于IL-1β→IL-6→CRP通路，无论是理论还是实际效果都明显降低IL-6与hs-CRP水平，剂量越大降低越明显。CIRT研究的低剂量甲氨蝶呤并未降低炎症指标，但并不说明低剂量甲氨蝶呤没有降低炎症指标的效果，未降低很可能是由于CIRT研究纳入标准中未规定hs-CRP水平，导致入组时hs-CRP中位值非常低。COLCOT研究纳入时患者还处于心梗急性期，尽管入组时hs-CRP较高，但很可能与CIRT研究类似的并没有慢性炎症，导致炎症指标相对安慰剂下降不明显。

治疗效果与副作用

除CIRT研究的小剂量甲氨蝶呤未证明有获益外，CANTOS研究的canakinumab与COLCOT研究的秋水仙碱均达到了主要终点阳性结果。

在次要终点上，CANTOS研究同样证实了canakinumab可减少关键次要复合终点发生率，但理论上可以预防与治疗糖尿病的效果并未证实。与主要终点相似，CIRT研究的次要终点均未达到统计学差异。COLCOT研究中卒中与紧急血运重建显著减少，尤其是卒中减少了近3/4，此前荟萃分析也发现秋水仙碱可以明显减少卒中，是否存在独特机制仍未可知。

CANTOS研究中canakinumab增加了致死性感染或脓毒症、伪膜性肠炎、白细胞减少与血小板减少，但概率均较小，总体看来较安全，另外canakinumab毫不意外地减少了关节炎。CIRT研究中低剂量甲氨蝶呤增加了口腔疼痛、胃肠道不适、白细胞减少、肝酶异常、感染、新发肿瘤等多种不良反应，再加上无法证实获益，甚至没有获益趋势，试验被提前叫停。COLCOT研究中秋水仙碱增加了恶心、腹胀、肺炎的发生率，但均很少见，较为安全。

三项研究，到底给我们哪些启示？

其实早在上世纪末就有学者意识到炎症在冠心病中的作用。除上面提到近期三项大规模研究外，之前也有一些抗炎的尝试，比如21世纪初以TNF-α为靶标的探索，21世纪10年代后以Lp-PLA2、P38 MAPK为靶标的探索，不过均以失败告终。直到2017年CANTOS研究发现拮抗IL-1β后获益惊人，才重新燃起了学界对于抗炎治疗的兴趣。尽管在基础理论研究中这些途径均参与了动脉粥样硬化进程，但阻断后获益并不是都能获得证实，不过至少发现IL-1β→IL-6途径存在潜力。

除了药物本身的差异，还提醒我们需要寻找适合抗炎治疗的人群。首先是本身存在慢性炎症背景的人群，比如CANTOS研究长期hs-CRP升高又找不到确切原因的患者，如果药物可以降低炎症标志物则有可能减少心血管事件，关于瑞舒伐他汀的JUPITER研究也部分证明这一观点。另外，心梗本身也是急性炎症反应，没有慢性炎症的心梗急性期患者也可能从抗炎治疗中获益，比如COLCOT研究的心梗≤30天的患者。

在看到药物减少事件的同时，副作用是否可以接受也是重要的考虑因素。目前已经获得证实的canakinumab与秋水仙碱副作用不大，尚可以接受，但也需要考虑感染高危、基础胃肠道疾病等特殊情况。

在冠心病的抗炎治疗领域，我们的探索才刚刚开始。

参考文献：

[1] Tardif J C, Kouz S, Waters D D, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction[J]. New England Journal of Medicine, 2019.

[2] Ridker P M, Everett B M, Pradhan A, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(8): 752-762.

[3] Ridker P M, Everett B M, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease[J]. New England journal of medicine, 2017, 377(12): 1119-1131.

[4] Nguyen M T, Fernando S, Schwarz N, et al. Inflammation as a therapeutic target in atherosclerosis[J]. Journal of clinical medicine, 2019, 8(8): 1109.

[5] Everett B M, Donath M Y, Pradhan A D, et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for the prevention and management of diabetes[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(21): 2392-2401.