2019 ESMO | PARP抑制剂，如何在晚期卵巢癌的一线维持治疗中大显身手？

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月27日—10月1日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会是欧洲最负盛名和影响力的肿瘤学会议，每年ESMO年会上都会有让人期待已久的重量级研究数据公布。今年ESMO年会上，PARP抑制剂用于卵巢癌的一线维持治疗有几项研究以会议最重磅的摘要形式公布，可见其重要性和意义所在，以下三项研究均显示：PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗能显著改善患者的PFS。

尼拉帕利一线维持治疗显著改善晚期卵巢癌患者PFS!

背景

不论BRCA状态如何，尼拉帕利在经铂类为基础的化疗后复发的卵巢癌患者中显示了无进展生存（PFS）的获益，本研究评估了尼拉帕利用于一线化疗后新诊断晚期卵巢癌维持治疗的疗效（不论BRCA状态）。

方法

PRIMA是一项双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估了尼拉帕利用于新诊断晚期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者（对一线化疗有完全或部分缓解）维持治疗的疗效。分层因素包括对一线化疗方案的最佳反应（CR/PR）、是否接受新辅助化疗、同源重组修复缺陷（HRD）状态（阳性/阴性/未知）。患者每天接受一次尼拉帕利或安慰剂。主要终点是独立中心盲法评估的PFS。

结果

共随机分配733例患者，尼拉帕利组和安慰剂组分别有487例和246例，有373例（51％）患者为HRD阳性，其中尼拉帕利组和安慰剂组分别有247例和126例。总体上，35％的患者处于IV期，67％的患者接受了新辅助化疗，31％的患者对一线化疗产生PR。在HRD阳性亚组和总人群中，尼拉帕利使患者PFS显著改善，复发或死亡风险显著降低。

结果显示，在总人群中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8个月和8.2个月，疾病进展或死亡的风险较安慰剂降低了38％（HR 0.62；95％CI，0.50-0.75；P<0.0001）。

 其中，在HDR阳性的患者中，尼拉帕利维持治疗中位PFS达到21.9个月，安慰剂组仅10.4个月，疾病进展风险降低57%（HR 0.43; 0.31–0.59 ;P<0.001）。

亚组分析中，HRD阳性/BRCA突变的患者中，尼拉帕利维持治疗较安慰剂的疾病进展风险降低60%（HR 0.40; 95％CI，0.27–0.62）；HRD阳性/BRCA野生型肿瘤患者，疾病进展风险降低50％（HR 0.50; 95％CI，0.31-0.83）；HRD阴性患者中，疾病进展风险降低32％(HR 0.68; 95％CI，0.49–0.94）。

OS中期分析结果显示，尼拉帕利在总人群中显示出了OS获益（HR = 0.70；95％CI，0.44-1.11）。

安全性方面，所有亚组均表现出持续和持久的治疗效果。最常见的≥3级不良事件为贫血（31％）、血小板减少症（29％）和中性粒细胞减少症（13％）。没有与治疗相关的死亡事件发生。

结论

尼拉帕利一线维持治疗显著改善了新诊断晚期卵巢癌的PFS，包括HRD阳性亚组和总人群中疾病进展风险高的患者。没有发现新的安全性事件。尼拉帕利可以作为晚期卵巢癌患者一线化疗后维持治疗的选择。

首个PARP抑制剂+贝伐珠单抗一线维持治疗显疗效！

背景

PAOLA-1 / ENGOT-ov25（NCT02477644）是首个评估PARP抑制剂+贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌一线维持治疗的研究，不论BRCA1 / 2突变状态如何。

方法

PAOLA-1是一项随机、双盲、国际化的III期临床研究。符合条件的患者为新诊断的、FIGO III-IV期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。患者已接受铂类为基础的化疗+贝伐珠单抗治疗，并处于完全缓解或部分缓解的状态。随后按2:1比例随机分配接受奥拉帕利（300mg bid，至多24个月）+贝伐珠单抗（15mg / kg，d1，q3w，15个月[当与铂类化疗联合时]）或安慰剂治疗。分层因素为一线治疗的结果和BRCA突变状况。主要终点是研究者评估的意向治疗人群的PFS。

结果

奥拉帕利+贝伐珠单抗、安慰剂+贝伐珠单抗分别有537例和269例患者。两组的患者特征均衡，中位随访时间为奥拉帕利组24.0 个月，安慰剂组为22.7个月，结果显示，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的PFS显著改善。

在BRCA突变亚组中，奥拉帕利联合组和对照组的中位PFS分别为37.2个月和21.7个月，疾病进展和死亡的风险降低69%（HR 0.31; 0.20–0.47）。

在HRD阳性包括BRCA突变的患者亚组中，联合组和对照组的中位PFS分别为37.2个月和17.7个月，疾病进展和死亡的风险降低67%( HR 0.33 ; 0.25–0.45)。

而在HRD阳性不包括BRCA突变的亚组中，联合组和对照组的中位PFS分别为28.1个月和16.6个月，疾病进展和死亡的风险了57%( HR 0.43 ; 0.28–0.66)。

结论

在一线贝伐珠单抗维持治疗中加用奥拉帕利显著改善了晚期卵巢癌的PFS，而tBRCA突变和HRD阳性患者亚组的PFS获益更明显。

维利帕尼加至一线治疗+单药维持治疗显著改善HGSC患者的PFS!

背景

VELIA研究是一项随机国际化III期研究，评估维利帕尼加至卡铂和紫杉醇，序贯维利帕尼单药用于卵巢、输卵管或原发性腹膜来源的高级别浆液性癌(HGSC)维持治疗时，PFS是否能改善。

方法

初治的III-IV期HGSC 患者接受6个周期的卡铂+紫杉醇治疗。在这治疗期间，加用维利帕尼或安慰剂治疗（150mg BID PO），并作为维持治疗（400mg，BID，30个周期）。患者按1：1：1比例随机分为三组，分层因素为III期或IV期、残留病灶、治疗方案、地区和gBRCA突变状态。第1组治疗方案为：卡铂+紫杉醇（CP）+ 安慰剂序贯安慰剂维持治疗；第2组为：CP + 维利帕尼序贯安慰剂维持治疗；第3组为：CP +维利帕尼序贯维利帕尼维持治疗。主要终点为BRCAm、HRD分层亚组和总人群的PFS（3组vs 1组）。次要终点为PFS（2组vs 1组），OS和与疾病相关的症状评分。

结果

研究共入组了1140例患者，其中26%的患者为BRCA突变，55%的患者为HRD。各组间CP剂量强度类似。

结果显示，在ITT人群中，维利帕尼组对比安慰剂组的中位PFS为23.5个月 vs. 17.3个月，降低疾病进展或死亡风险32%[HR 0.68 ( 0.56-0.83); P< 0.001]。

在BRCA突变人群中，维利帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为34.7个月和22.0个月，降低疾病进展和死亡的风险56%[HR 0.44（0.28-0.68）; P<0.001]。

在HRD阳性人群中，维利帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为31.9个月和20.5个月，降低疾病进展和死亡的风险43% [HR 0.57（0.43-0.76）; P<0.001]。

HRD阴性人群中，维利帕尼和安慰剂的中位PFS分别为15.0个月 vs. 11.5个月（HR 0.81；0.60-1.09）。亚组分析可见，HRD阳性的患者的PFS获益更明显。

安全性方面，CP治疗期间第3组和第1组的3-4级不良事件相似，但第3组和第1组的血小板减少症比例分别为27％和8％；在维持治疗期间，维利帕尼治疗的3-4级不良事件更高，第3组和第1组分别为45％和32％，但严重不良事件类似，分别为17％和19％。

结论

在没有根据BRCA突变或HRD状态筛选患者的情况下，维利帕尼加用到一线卡铂+紫杉醇治疗中，并单药用于维持治疗时，明显改善了所有新诊断HGSC患者的PFS。观察到的毒性与其已知安全性事件一致。

参考文献：

1.LBA1 - Niraparib therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study) (ID 4627)

2. LBA2_PR - Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev (ID 3955)

3. LBA3 - VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC) (ID 2772)