马联胜教授专访：神经重症抗凝和抗感染药物治疗选择丨NCN2019

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近日，中华医学会第二十次全国神经病学学术会议（NCN2019）在美丽的青岛召开。在“神经重症专场2：重症神经疾病精准药物治疗”分论坛上，来自山西医科大学第一医院马联胜教授带来题为“神经重症抗凝和抗感染药物治疗与疑问”的精彩报告。针对神经重症抗凝和抗感染药物治疗，医脉通在会后对马联胜教授进行了采访。

医脉通：马教授您好，感谢您接受医脉通的采访！感染是神经重症患者常见的并发症，对于感染的预防及早期诊断、治疗是影响整体预后的关键。请您谈一谈神经重症的常见感染类型有哪些？

马联胜教授：感染是神经重症患者临床诊治的难点及重点，感染可能源于中枢神经系统，也可能是神经系统疾病的并发症，尤其是神经重症患者的医院获得性感染是影响临床治疗效果以及患者预后的重要原因之一。常见的颅内感染包括：病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎。神经系统疾病常见的并发症是肺部感染，主要类型有医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)，其次是导管相关性感染，包括中心静脉管相关血性感染、尿管相关性泌尿系感染、颅内引流管相关中枢神经系统感染及手术切口感染( SSI),此外还有消化道感染、皮肤感染。

在细菌的流行病学方面,主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌等。神经重症患者的感染预防及早期诊断、治疗是影响整体预后的关键,选择合理的抗菌药物，用药途径及疗程对临床结局至关重要。

医脉通：对于神经症重症感染的治疗，如何正确地选择用药，有哪些需要特别要注意的地方吗？

马联胜教授：对于神经重症感染的预防是多方面，包括体位、气道管理、早期营养等。通常不建议预防性使用抗生素。如果确诊应尽早开始抗感染治疗，在使用抗感染药物之前尽量留下细菌学标本，如痰液培养、 尿培养、血培养等，为明确致病原提供治疗依据，早期多为经验性抗感染治疗，一旦病原体明确应根据细菌学证据选择针对性抗生素，而且要监测患者的症状体征和辅助检查的变化，判断抗感染治疗是否有效。

医脉通：抗凝治疗也是神经重症患者主要治疗策略之一，如果患者发生感染，采取抗生素治疗是否会对抗凝治疗有影响呢？如果临床上两者联用时，临床管理中应当注意些什么？

马联胜教授：由于很多抗感染药物会干扰凝血因子的活化，影响维生素K的合成，抑制凝血功能，所以在使用抗凝药物的同时联合抗感染治疗，需关注患者凝血功能的变化，避免可能发生的出血风险。

对于抗凝治疗的传统凝血模式，上世纪60年代就有阐述——经典凝血瀑布（见图1）。

目前的多项研究显示，抗生素影响凝血功能，干扰抗凝药物的疗效。例如，一项研究纳入38762 例 65岁以上持续口服华法令患者，以出血（消化道、非消化道、颅内、华法令毒性）作为主要的住院原因，评估抗生素药物与接受华法令治疗的老年患者的出血风险。结果显示，在2008年期间，调查人群 38762人为持续使用华法林的患者。1136名患者(占总人数的2. 9%)诊断出血住院治疗。连续使用华法令患者接触任何抗生素药物发生出血事件住院的可能性是未使用抗生素的患者的两倍。

抗生素的使用会影响凝血功能，抑制骨髓，使血小板减少，最终凝血功能障碍，出血风险增加；会影响维生素K合成，影响谷氨酸γ-羧基化反应，最终使依赖维生素K的凝血因子水平降低，导致出血（见图2）。

由于目前新型口服抗凝药物的出现，抗感染药物与新型口服抗凝药之间的影响尚未明确，对迄今为止发表的临床试验进行的检索证实，克拉霉素和利福平显著损害达比加群的生物利用度，而克拉霉素、红霉素、氟康唑和酮康唑改变了利伐沙班在体内的代谢。报道同时服用达比加群和一些常用抗生素如阿莫西林、头孢菌素和甲硝唑的患者发生出血和血栓事件。根据这些报道，对于正在接受 DOAC 治疗的患者，抗生素的使用似乎需要准确的评估是否需要调整抗凝药物的剂量（个体化或抗生素类别）。这可能通过实验室评估其抗凝效果而得到改进。

由于抗生素的使用会影响凝血功能，干扰抗凝药物的疗效；因此需要合理选择抗生素及抗凝药物，尽量避免可能导致的出血风险；同时注重两者联合治疗时凝血功能及血小板计数的监测；对于新型口服抗凝药物的使用与抗生素之间的是否存在相互作用有待进一步明确。