李拥军：D-二聚体用于胸痛的鉴别诊断，如何解读检测结果？｜CMIT2019

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D-二聚体是纤维蛋白降解产物中最小的片段，当体内血栓溶解后，D-二聚体即被释放入血。D-二聚体反映体内凝血酶/纤维蛋白溶解酶的活性，标志着体内凝血和纤溶系统的双重激活，是继发性纤溶亢进的敏感性和特异性指标。

在近日召开的第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT2019）上，河北医科大学第二医院李拥军教授以《D-二聚体用于胸痛的鉴别诊断，如何解读增高幅度与疾病的关系？》为题作了精彩报告。

D-二聚体的检测和影响因素

D-二聚体检测方法较多，不同的方法对于D-二聚体水平变化的敏感度也不同。酶联免疫吸附或免疫荧光检测、胶乳凝集试验对D-二聚体水平变化具有较强的敏感性。

D-二聚体是一种敏感的血栓形成标志物，但其缺乏特异性。高龄、手术、创伤、炎症、动静脉血栓形成、溶栓治疗等均可导致D-二聚体表达增多，他汀和抗凝药物的应用也可影响循环中D-二聚体水平。其他影响D-二聚体水平的因素包括恶性肿瘤、妊娠、产褥期、肝病、肾病、弥散性血管内凝血等。

2019年发表的一项Meta分析（n=18052）结果显示，服用他汀类药物治疗的患者循环中D-二聚体水平较低（SMD：-0.165, 95%CI -0.234～-0.096, P≤0.001），而服用的时长及药物种类对D-二聚体水平无显著影响。

D-二聚体在疾病中的表达

深静脉血栓形成引起肺栓塞及主动脉内膜破裂广泛血栓形成时，凝血系统激活激发纤溶亢进，血浆D-二聚体含量可明显升高。急性冠脉综合征冠脉内斑块破裂继发血栓形成也可以导致血浆D-二聚体含量升高，但由于冠脉内径较小、血栓负荷明显低于主动脉及肺动脉，D-二聚体增高幅度一般较低。

图1

1. D-二聚体与肺栓塞

在925例疑似肺栓塞患者中，年龄对D-二聚体水平的影响最大（17.8%）；在校准了年龄、性别的分析中，他汀类药物与D-二聚体水平降低15%相关；校准年龄、性别、他汀的分析中，抗血小板药物对D-二聚体的影响仅为-7.6%。他汀类药物对D-二聚体循环水平影响较大，在诊断中尚需要考虑他汀类药物的影响。

随着年龄增加，循环中D-二聚体表达增多。研究推荐大于50岁的疑似肺栓塞患者需要增高D-二聚体诊断阈值（年龄*10 ng/ml），以提高疾病的鉴别有效性，降低误诊率。

应用Geneva评分/Wells评分结合年龄校准的D-二聚体阈值（AADD）诊断方案除外肺栓塞患者，在随访期间漏诊率为0.3%，低于应用D-二聚体阈值500 ng/ml诊断方案；并且经年龄校正后的方案对高龄患者（＞75岁）排除肺栓塞可能性从6.4%升高到29.7%。

在一项对7268例疑似肺栓塞患者的Meta分析中，应用AADD诊断方案可以将Wells评分低危患者进行影像学检查及抗凝治疗的几率从72%降低至67.4%。这种差距在COPD、疑似肺栓塞的老年患者中更大，在肿瘤、既往VTE病史人群中较小。

D-二聚体对疑似肺栓塞患者诊断的有效性和漏诊率均随年龄变化。随着年龄增加，D-二聚体阈值校准后对疑似患者诊断的有效性在60岁增加了4%，在80岁增加11%；尽管在这项研究中，D-二聚体阈值校准与否使漏诊率在60岁增加了0.4%，在80岁增加1.3%，但依然在可接受范围（＜3%）。

Wells评分结合AADD的诊断方案可以安全有效的除外低危患者中的肺栓塞。YEARS临床决策方案可帮助我们对疑似肺栓塞患者进行快速临床评估，包括深静脉血栓形成症状、咯血和肺栓塞是否为最可能诊断这3项内容。

图2 YEARS临床决策方案

发表于《柳叶刀》的一项前瞻性多中心队列研究指出，应用YEARS决策除外肺栓塞患者，随访3个月内发生静脉血栓的风险与Wells评分诊断方案相当，提示了YEARS决策的安全性。YEARS方案可以减少各年龄段患者14%的CTPA检查，与Wells’s rule/AADD诊断方案相比可减少8.7%的CTPA检查。YEARS决策对疑似肺栓塞患者随访期间静脉血栓栓塞风险较低，对患者的诊断管理更简单有效。

随着科技的进步，新型血栓标志物逐步被发现，为肺栓塞诊断提供了新的手段。例如，利用高通量蛋白质组学分析方法，对与静脉血栓密切相关的4种蛋白进行分析发现，血小板衍生生长因子b（PDGFB）具有成为评估静脉血栓风险生物标志物的潜能。尽管这些蛋白在实验水平体现出较高的敏感性和特异性，但能否取代D-二聚体成为更可靠的指标仍需要大量的研究。

总之，利用肺栓塞评分标准（Wells’s/Geneva/YEARS），结合D-二聚体水平能够提高可以肺栓塞鉴别诊断效率。

图3 无血流动力学不稳定的疑似肺栓塞患者的诊断流程

2019ESC肺栓塞指南建议使用年龄校正的D-二聚体临床界值进行诊断（IIa，B）。

2. D-二聚体与急性主动脉综合征

2017年发表的一项研究显示，高风险急性主动脉综合征（AAS）患者具有较高水平的D-二聚体（15.5±12. 6mg/L），然而低风险组的AAS患者中有93.5%（29例）D-二聚体水平＞0.5 mg/L，余2例患者确诊为穿透性主动脉溃疡。

D-二聚体水平诊断AAS的敏感性和特异性分别为97.6%和63.2%，漏诊率为1.1%；但在主动脉夹层风险评分（ADD-RS）=0的患者中，D-二聚体的敏感性和特异性分别为100%和67.5%，

ADD-RS高评分对于AAS的鉴别诊断具有较高的特异性（98.9%），ADD-RS=0或≤1结合D-二聚体结果阴性（临界值500 ng/mL）可以准确有效地排除AAS。

3. D-二聚体与急性冠脉综合征

研究提示，D-二聚体水平越高冠脉钙化程度越高，D-二聚体水平是冠脉钙化的独立危险因素；另有研究显示，D-二聚体水平越高冠脉病变越重，D-二聚体水平时冠脉病变程度的独立危险因素。

虽然D-二聚体对于急性冠脉综合征直接诊断的价值有限，但其对患者心血管疾病的远期预后具有较高的预测价值。

在一项纳入7368例患者的随机试验中，随访16年的结果显示，高水平的D-二聚体是全因死亡（HR 1.59）、心血管死亡（HR 1.61）、癌症死亡（HR 1.54）的有力预测指标。

《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》指出，在初始诊断基础上，常规检查心脏功能标记物利钠肽、Ｄ-二聚体及凝血功能、血糖、血脂、电解质与肝肾功能以及动脉血气分析和血乳酸等，有益于全面评价病情和不良风险。

图4 ACS诊治流程

总 结

➤ D-二聚体对肺栓塞、主动脉综合征、急性冠脉综合征具有显著的隐形预测作用，可以降低侵入性检查几率；

➤ 由于D-二聚体特异性有限，需要针对疾病类型及患者状况（年龄、药物）进行阈值的校准，以提高对疾病鉴别诊断的有效性；

➤ D-二聚体多指标联合应用（TnT等）可以增强其对疾病的敏感性及特异性，有利于临床医生对疾病进行快速鉴别；

➤ 可应用于胸痛鉴别诊断的新生物标志物仍需要大量的研究证实其有效性和安全性。