一桩由重症药疹引发的悬案

作者：蜜丝氧

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病案回顾：患者，女，17岁，学生，因“全身泛发红斑丘疹10+天，加重伴发热2天”入院。入院症见：全身泛发红色斑片状皮损，伴皮下出血点，压制褪色，皮温略高，边界清楚，皮损总面积约2000cm^²，红斑、肿胀面积约2000cm^²。患者自诉全身瘙痒明显，未见胸闷、气紧、吞咽困难、关节疼痛、腹痛、腹泻等不适。自发病以来，患者神志清楚，纳眠尚可，二便调，近期体重无明显变化。

【既往史】“多囊卵巢综合征”1+年，予“二甲双胍”片治疗。“癫痫”6+年，既往长期予“德巴金”治疗，20+天前病情控制不佳，于“四川大学华西医院”就诊，调整抗癫痫用药为“拉莫三嗪片50mg bid，左乙拉西坦片 0.5g bid”，余无特殊。

【查体】T：39.2℃，P：121次/分，R：20次/分，BP：112/80mmHg，身高：1.69m，体重：64kg。全身散在丘疹，部分融合成片，以四肢、胸腹部为重，双下肢大片皮下出血，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，胆囊点压痛，全腹无反跳痛、肌紧张，肠鸣音活跃，余无特殊。

入院急查血常规+C反应蛋白、小便常规、大便常规、肝肾功、电解质、心肌酶谱等，结果尚未回。

【诊断】1. 红斑丘疹伴发热，原因待诊（药疹？发疹性病毒疹？其他？） 2. 癫痫  3. 多囊卵巢综合征

入院后处理：患者入院后密切监测生命体征，测得最高体温39.8℃，因高度怀疑患者为药疹，先予物理降温。经多次追问患者及家属后确认患者既往因感冒、发热使用解热镇痛类药物，但未曾出现过敏，考虑到患者目前高热，故予以复方氨林巴比妥肌注退热。患者有癫痫病史，目前高度怀疑为药物过敏所致，尤其是近20余天有更换抗癫痫药物史，故立即请神经内科急会诊，调整当前抗癫痫方案，明确在患者存在癫痫的状态下使用糖皮质激素有无禁忌及注意事项。并联系ICU急会诊，明确是否有血浆置换的指征。治疗上予以静滴甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/d抗过敏，静滴葡萄糖酸钙注射液、维生素C注射液降低毛细血管通透性，口服依巴斯汀片、枸地氯雷他定片抗过敏，西咪替丁护胃，外擦复硼洗剂止痒等治疗。

神经内科会诊意见：患者于调整抗癫痫药物后出现皮疹，高度怀疑为抗癫痫药物所引起的药疹，应结合基因分型及血药浓度的结果，并告知患者及家属调整用药可能引起癫痫发作等风险，征求患者及家属同意后，可减/停拉莫三嗪片，加用加巴喷丁或妥泰类药物。

ICU会诊意见：诊断：1. 重型红斑丘疹型药疹；2. 余同贵科。建议：转ICU，在监护下行血浆置换。

我科处理：向患者及家属详细交代各科会诊意见，转入ICU行血浆置换。

何为药疹？

药疹是药品通过口服、注射或其他给药途径进入人体后，引起的皮肤或黏膜的发疹反应。重型药疹发病急，多器官受累，治疗过程中易反复，并发症多，死亡率高。重型药疹主要包括 Stevens Johnson 综合征(重症型多形红斑，SJS)和中毒性表皮松解坏死症(TEN)、高敏综合征［hyper sensitivity syndrome，HSS，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物性发疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。

药疹发生原因

1. 个体因素：遗传、过敏体质、某些酶的缺陷。同一个体在不同时期也可对药物的敏感性不同。

2. 药物因素：任何一种药物都可能引起药疹，最常见的有：1）抗生素类、磺胺类；2）解热镇痛药；3）催眠、镇静与抗癫痫药；4）异种血清制剂及疫苗；5）中药。

诊断方法

（1）有用药史。

（2）有一定潜伏期。

（3）皮疹对称分布，进展快，颜色更鲜艳。

（4）瘙痒明显。

（5）药敏试验。

（6）排除其他皮肤病。

但是，目前还没有可靠的实验方法快速诊断重型药疹，主要依靠患者的病史采集和临床表现。

治疗原则

停用一切致敏药物或可能致敏药物及交叉致敏药物，多饮水或静脉补液以促进药物排泄，用药尽可能简单。

重症型多形红斑(SJS)和中毒性表皮松解坏死症(TEN)多单纯由药物过敏所引起，治疗上，（1）及早应用糖皮质激素(GC)，抑制病理性免疫应答和病理性炎症以挽救生命。应根据病情的严重程度确定GC的初始剂量，病情重者可考虑给予较大的初始剂量。用法：泼尼松或地塞米松静滴剂量1.5mg（kg·d），或甲泼尼龙1g冲击治疗3天，可大大降低患者的死亡率。

（2）维持有效循环血容量，维持水、电解质和酸碱平衡：在生理需要量1500mL/d的基础上体温每升高1度增加 500mL补液量。监测电解质水平，防止出现低(高)钾血症和低钠血症。由于大量水疱和糜烂，还需每天或隔天补充血浆等胶体。同时还要警惕有无代谢性酸中毒和休克发生，早期发现是避免患者死亡的首要因素。

（3）防治低蛋白血症：因为进食减少，体液的丢失，GC对蛋白质的分解都会加重低蛋白血症，不利于糜烂面的愈合，增加感染机率和发生栓塞的风险。对低蛋白血症严重者血浆量要增加或直接补充白蛋白。

（4）防止继发感染：1）加强皮肤黏膜的护理，如用消毒油纱湿敷糜烂渗出面，油性眼膏涂抹糜烂的眼结膜，注重口腔护理等；2）连续行皮肤创面的细菌培养，根据有无发热、皮肤分泌物的颜色、气味、形状等决定是否使用抗生素，根据培养及药敏结果选用敏感抗生素。

（5）丙种球蛋白（IVIG）：与自身抗体结合，从而有效中和补体和致病抗体。用法：400mg/d，连续3d。

（6）血浆置换：对于肾功能不全代偿期(仅有内生肌酐清除率降低)的患者通过补液和碱化尿液即可促进排泄，但是对氮质血症期的患者应视情况在加大补液量的基础上联合使用少量利尿剂或直接进行血液透析；尿毒症期的患者血液透析是首选的治疗方法，加大GC剂量只会提高死亡率。

病因不同，处理有异！

高敏综合征［hyper sensitivity syndrome，HSS，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物性发疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)］是由病毒与药物的共同作用引起，换言之，是一种“有病毒感染参与的药物性系统性皮炎”。其治疗方式除皮肤黏膜护理及防止继发感染外，均与SJS、TEN相同，另外还需注意两点：1）高敏综合征存在病毒感染，因此在检测到人类疱疹病毒6/7、巨细胞病毒和EB病毒载量高或在治疗过程中出现以上病毒载量升高时，应给予更昔洛韦、伐昔洛韦等抗病毒药物；2）患者皮肤瘙痒难忍，在上述治疗的基础上瘙痒很难短期内缓解，可予第一代H1 受体拮抗剂或联合肥大细胞膜稳定剂甚至作用于中枢神经系统的镇静剂。红斑性皮损可予弱效GC霜剂或皮肤屏障保护剂和保湿剂等外用。

重症药疹来势汹汹，我们应该如何分辨及应对？

重型药疹诊断困难，病情凶险，现针对重型药疹提出如下建议供临床医师参考：

（1）越来越多的疾病发病年龄趋于年轻化，例如心血管病，随着患者的用药频率增加，药疹的发生率上升。

（2）老年人的器官功能逐步衰退，对药物的处置能力减弱，即使老年人服用正常剂量的药物，也易引起药物蓄积，且老年人基础疾病较多，用药品种多样，更易发生不良反应。

（3）除抗生素、抗痛风、解热镇痛、抗癫痫等药物以外，因患者个体原因，仍可能存在其他致敏药物或交叉致敏药物。

（4）IVIG和GC的使用，尤其是GC的使用剂量是以“控制发热为标准”而不是以“皮损是否完全愈合”为标准，过高剂量的GC会增加股骨头坏死、诱发继发感染和自身免疫疾病等的发生几率。

参考文献：

[1] Paulmann M, Mockenhaupt M. Severe Drug-induced Skin Reactions: Clinical Features, Diagnosis, Etiology, and Therapy[J]. Journal of the German Society of Dermatology，2015，13（7）：625-645.

[2]赵辨 . 中国临床皮肤病学 [M]. 南京：江苏科学技术出版社，2010：754-756.

[3]中国医师协会皮肤科医师分会.糖皮质激素治疗免疫相关性皮肤病专家共识[J].中华临床免疫和变态反应杂志.2018.12(1):1-7.

[4]郑捷.我是如何处理重型药疹的[J].中国医学文摘皮肤科学.2016.12(33)06:677-680.