2019-06-24 00:00:00来源：医脉通阅读：39次
作者：max
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
晚期NSCLC分为鳞状细胞亚型和非鳞状细胞亚型，其中鳞状细胞亚型在西方人群中大约占NSCLC的25%，在中国人群中占NSCLC的30~46%。分子检测技术的进步和靶向药物的出现改善了驱动基因阳性患者的生存获益，但是驱动基因阳性的患者主要见于肺腺癌亚型中，在鳞状细胞癌中的比例相当低，数据显示，EGFR基因突变在亚洲肺腺癌患者中的阳性率为30%，在亚洲鳞癌患者中约为3%，ALK基因重排在肺腺癌中阳性率约7%，在鳞癌中则更是罕见。随着免疫治疗的研究深入，2019版CSCO指南也更新加入免疫检查点抑制剂在NSCLC的一线治疗推荐。就目前国内对于晚期肺鳞癌的一线治疗，主要还是以含铂双药化疗为标准治疗，当然随着几种免疫药在国内的登陆，也逐渐进入一线治疗的常见阵容。本文阐述了化疗在肺鳞癌治疗的意义。
由于鳞癌亚型的NSCLC患者基因突变率少见，临床对于晚期鳞癌的治疗选择并没有像非鳞癌那样丰富，依旧以含铂为基础的化疗作为一线标准治疗方案。
目前推荐的含铂双药化疗（紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨或吉西他滨联合铂类）是身体状况较好（PS 0-1）的晚期肺鳞癌患者的一线治疗方案，对于PS=2的晚期肺鳞癌患者推荐单药化疗（吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛）。
培美曲赛的劣效性
在肺癌治疗中，一直都是划分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种类型，非小细胞肺癌的治疗以吉西他滨联合铂类为标准治疗，2008年JCO发表了一项临床研究JMDB，从此开创了依据组织分型进行非小细胞肺癌治疗的先河。JMDB这项大型随机Ⅲ期研究，入组1725例Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者，随机分到培美曲赛/顺铂（PP）及吉西他滨/顺铂组（GP）（1：1）。总体结果显示，总生存期PP组并不劣于传统标准的GP组（10.3个月 vs 10.3个月；HR=0.94；95%CI 0.84~1.05）。
但是在亚组分析中，主要分为三类：大细胞癌、腺癌、鳞癌，肺腺癌患者PP组中位OS较GP组有1.7个月的优势（12.6个月vs 10.9个月；HR=0.84；95%CI 0.71~0.99；P=0.03），大细胞癌中，也同样观察到PP的优势（10.4个月 vs 6.7个月；HR=0.67；95%CI 0.48~0.96；P=0.03），总体非肺鳞癌患者PP比GP组更有生存优势（P=0.005）；而在肺鳞癌患者中的结果却是相反的，PP组总生存劣于GP组（9.4个月 vs 10.8个月；HR=1.23；95%CI 1.00~1.51；P=0.05），同时PFS也呈现相同的劣势（4.4个月 vs 5.5个月）。
因此，培美曲赛联合铂类化疗方案的适应证为非鳞状非小细胞肺癌，鳞癌不适合使用培美曲赛治疗。
各含铂双药方案的比较
肺鳞癌的标准治疗是以铂类为基础的双药化疗，那联合化疗药的选择是否会对生存产生影响呢，很少有研究直接对比吉西他滨、紫杉醇、多西他赛等分别联合铂类方案在晚期肺鳞癌一线治疗的疗效。
2015年中国台湾的一项回顾性研究对比了吉西他滨(G)、多西他赛(D)、紫杉醇(T)、长春瑞滨(V))联合铂类的疗效，筛选了2790例晚期肺鳞癌患者，其中接受G、D、T、V联合铂类的占比分别为58.1%、14.5%、11.6%、15.8%，其中年龄大于70岁的患者接受多西他赛联合铂类化疗的较少，结果显示总生存分别为8.9、7.9、9.5、8.2个月，无统计学差别（P=0.816）。
NCCN指南中也延续这种观点，四种方案均为一线Ⅰ类推荐方案。另外关于具有完全自主知识产权的紫杉醇脂质体的一项研究，直接头对头比较紫杉醇脂质体联合顺铂与吉西他滨联合顺铂在一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性，期待此研究结果的公布。
白蛋白结合紫杉醇与紫杉醇的比较
含铂双药方案的探索仍在继续，2012年JCO上发表的一项Ⅲ期研究，比较了白蛋白结合紫杉醇与紫杉醇联合卡铂在NSCLC治疗的疗效及安全性，结果显示，PFS和OS两者并未观察到显著差别，亚组分析上，非鳞癌和鳞癌也没有生存差异；但是主要研究终点ORR存在显著差异（见图1），总体ORR分别为33% vs 25%（P=0.005），更有意思的是，在亚组分析中，鳞癌患者的ORR分别为41%、24%，而非鳞癌患者的ORR分别为26%、25%。鳞癌中白蛋白结合紫杉醇的有效率达到41%，但是没有生存获益，这种观察结果的原因是值得讨论探索的。
杨衿记教授领衔的一项类似的Ⅱ期研究CTONG 1002，比较了白蛋白结合紫杉醇/卡铂与吉西他滨/卡铂方案在晚期鳞癌患者中的疗效及安全性，入组127名未经治疗的局部晚期和发生远处转移的肺鳞癌患者，主要终点也是ORR，次要终点为PFS、OS、安全性。
结果显示，白蛋白结合紫杉醇组ORR为46.3%，吉西他滨组为30.4%；同样在PFS和OS方面并无明显差异；安全性上，白蛋白结合紫杉醇组出现3级以上的白细胞、中性粒细胞减少更常见。
因此，在临床上对于化疗方案的选择应该综合考虑，注意平衡安全性，由于白蛋白结合紫杉醇较高的有效率，在一些晚期肺鳞癌患者肿瘤负荷过大压迫周边组织，如支气管、血管等，为了快速有效缓解症状是否可以优先考虑白蛋白结合紫杉醇联合铂类的化疗方案。
顺铂与卡铂之争
以顺铂为基础和以卡铂为基础的化疗方案，两者在晚期NSCLC的治疗上是否存在同样的疗效，这种争议依旧存在，Lung cancer上的一篇Meta分析表明，与卡铂方案相比，顺铂方案具有更高的ORR（RR,0.91;95%CI,0.84~0.99;P=0.02），但是两种方案的1年生存率没有差异（RR, 1.00;95%CI, 0.94~1.07; P=0.93）；毒性方面，顺铂方案带来了更多的3级以上恶心呕吐和肾毒性，卡铂方案更倾向发生3级以上的血小板减少，发生3级以上的贫血、中性粒细胞减少和神经毒性的风险两者相当。另外，顺铂方案倾向于引起更多与治疗相关的死亡，但是没有统计学意义（OR, 0.70; 95%CI,0.48~1.02;P=0.06）。
据此得出，顺铂有更好的总体反应率，但是在生存获益上两者没有区别，因此在治疗选择上，安全性便起到较为重要的角色，对于肾功能正常和能较好忍受胃肠道反应的患者，可能顺铂更加适合；另一方面，卡铂方案或许更加适合那些不能忍受顺铂毒性并且有良好的造血功能的患者。
奈达铂
除了顺铂、卡铂之外，奈达铂作为顺铂的衍生物出现，为了减少顺铂的毒性反应，如消化道反应、肾毒性等，另外奈达铂不需要水化来保护肾脏。在I期研究中发现奈达铂在NSCLC中有良好的抗肿瘤反应，尤其在鳞癌中，剂量限制毒性主要为中性粒细胞和血小板减少。在奈达铂联合多西他赛的I~II期研究中，此方案展现了良好的生存数据，客观反应率为62%，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.1个月，但是86%患者出现3级以上的中性粒细胞减少。
一项日本的III期临床研究WJOG520L，对比奈达铂联合多西他赛与顺铂联合多西他赛在晚期肺鳞癌一线治疗的疗效和安全性，研究结果显示，奈达铂组能显著延长初治晚期肺鳞癌的OS（13.6 个月vs 11.4个月,HR =0.81;95%CI 0.65~1.02;P=0.037），同样奈达铂组出现较多的3级以上中性粒细胞和血小板减少。在日本进行的奈达铂联合多西他赛的II、III期研究都出现较为多见的血液系统的不良反应。
陆舜教授认为与奈达铂的剂量有关，这两项研究奈达铂的剂量都为100mg/m2。因此，陆舜教授的一项III期随机对照研究JUST，奈达铂采用80mg/m2，研究结果显示，奈达铂组与顺铂组的中位PFS无显著差异（4.63 vs 4.23mos,p=0.056），但是奈达铂组有更好的ORR（51.5% vs 38.1%,p=0.034）及疾病控制率（96.2% vs 82.5%, p=0.0004）；在毒性反应方面，3级以上白细胞、中性粒细胞和血小板减少两组没有差别，同时比日本的研究的发生率减少；3级以上的消化道反应，奈达铂组比顺铂组发生率低（0% vs 5.0%, p=0.002）。
基于以上两个III期研究，CSCO指南推荐奈达铂联合多西他赛方案用于晚期肺鳞癌一线治疗。当然期待奈达铂与其他细胞毒药物的联合在晚期肺鳞癌中的治疗的临床研究的开展。
结语
写在最后，尽管现在已进入免疫治疗的时代，但临床实践中需要考虑诸多因素，比如免疫检查点抑制剂的总体有效性约为20%，相关不良反应的未知性等问题。当然科学是要向前走的，也一定是会向前走的，但是在前进的路上也需要停下来回顾下过去，细胞毒药物目前还是是肿瘤治疗的基础。
参考文献：
1.Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.
2.Liao BC, Shao YY, Chen HM,et al.Comparative effectiveness of first-line platinum-based chemotherapy regimens for advanced lung squamous cell carcinoma.Clin Lung Cancer. 2015 Mar;16(2):137-43.
3.Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol.2012;30:2055-2062.
4.Yang JJ, Huang C, Chen GY,et al.A randomized phase II clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of lung.BMC Cancer. 2014 Sep 20;14:684.
5.Lu H, Fang L, Wang XA,et al.A meta-analysis of randomized controlled trials comparing early and late concurrent thoracic radiotherapy with etoposide and cisplatin/carboplatin chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer.Mol Clin Oncol. 2014 Sep;2(5):805-810
6.Shukuya T,Yamanaka T,Seto T,et al. (2015). Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plusdocetaxel for advanced or relapsed squamous cell carcinoma of the lung (WJOG5208L): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 16(16), 1630–1638.
7.Lu S,Chen Z,Hu C,et al.Nedaplatin plus Docetaxel versus Cisplatin plus Docetaxel as First-Line Chemotherapy for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung-A Multicenter, Open-label, Randomized, Phase III Trial. .J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1743-1749