2019ASCO抢先看 | SCLC靶向治疗篇：二线，三线治疗曙光初现，未来可期

作者：因果

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与NSCLC治疗手段的快速发展相比,小细胞肺癌(SCLC)虽然进展缓慢，但随着免疫治疗的深入，SCLC领域也涌现了大量新的临床研究和试验结果，ASCO大会开幕在即，让我们先睹为快吧！

1.一项II期单药试验的结果：评价Lurbinectedin在SCLC患者二线治疗中的疗效和安全性

研究背景

Lurbinectedin（L）是一种新型抗癌药物，可抑制活化转录并诱导DNA双链断裂，从而导致细胞凋亡。

研究方法

一项多中心的Ⅱ期临床试验评估了Lurbinectedin在几种癌症类型中的有效性和安全性，其中包括小细胞肺癌（SCLC）。主要终点是通过RECIST v.1.1评价的总反应率（ORR）。在SCLC队列中，设定了目标ORR为≥30％。既往接受过一线化疗，ECOG评分在0~2分的105例患者接受Lurbinectedin治疗（3.2mg/㎡，1小时静脉输注，d1，q3w）。

研究结果

平均年龄为60岁（从40~83岁不等），60%的患者为男性，ECOG PS评分为0、1、2分的分别占32%、62%、6%，肝转移占41%，有CNS转移史占3.8%，之前使用铂类治疗占100%，中位无化疗间期（CTFI）：3.5月（0-16.1月），既往使用免疫治疗（IO）占7.6％。患者平均接受4周期治疗（1~24周期不等）。

骨髓抑制是最常见的不良反应（AE）：3级和4级中性粒细胞减少症分别为22％和23.8％，3/4级中性粒细胞减少伴发热为3.8％，3/4级血小板减少症为6.6％。 15.2％的患者给予二级预防或治疗性G-CSF。

最常见的非血液学不良反应是疲劳（3级：4.8％），恶心和呕吐（均为1/2级）。相关的严重不良反应发生率为10.5％，而与中止治疗相关的发生率为3.8％。 没有报告与治疗相关的死亡。

结论

Lurbinectedin单药在耐药型或敏感型的SCLC二线治疗中均具有一定的疗效，可接受和可管理的安全性特征与该药方便的给药方式相关（d1，q3w）。在SCLC二线治疗中，Lurbinectedin成为具有广泛前景的新药。

2.来自中国的研究：阿帕替尼在二线及以上化疗失败的广泛期SCLC患者中的疗效和安全性

研究背景

关于小细胞肺癌（SCLC）二线以上治疗的最佳治疗方式非常有限且存在争议。抑制VEGF信号传导通路对SCLC患者是一种不错的治疗选择。阿帕替尼，是一种选择性的VEGF受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，已被证明其治疗多数晚期实体瘤安全有效。在我们的前瞻性临床研究中，我们的目的是评估单药阿帕替尼治疗既往至少两种化疗方案失败后广泛期（ES）SCLC患者的疗效和安全性。

研究方法

2016年11月至2018年8月，在我院至少接受过两种化疗方案失败后，使用单药阿帕替尼治疗的22例ES-SCLC患者被纳入临床研究。给药方式为甲磺酸阿帕替尼500mg，口服，1次/天，28天/疗程，直至评估疾病进展（PD）或发生不可接受的毒性。根据毒性评价，允许每日剂量减少至425mg或250mg。主要终点是疾病无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。

研究结果

中位年龄为56岁（从36岁到70岁不等）。63.6%（14/22）的患者接受阿帕替尼作为三线治疗，22.7%(5/22)和13.6%(3/22)的患者接受阿帕替尼作为四线或五线治疗。

3例（13.6%）患者获得部分缓解（PR），18例（81.8%）患者疾病稳定（SD），中位PFS和OS分别为5.4月和10.0月。

Apatinib表现出可控的毒性特征，I-III级继发性高血压和蛋白尿是最常见的不良反应。仅在3名（13.6％）患者中观察到III级不良反应事，包括1例高血压和2例蛋白尿，除了这3名患者外，所有其他患者均出现I-II级不良反应事件。没有出现Ⅳ或Ⅴ级的不良反应事件。多变量分析显示继发性高血压是OS的独立预测因子（P=0.047）。

研究结论

阿帕替尼在ES-SCLC患者的治疗中是安全有效的，并且可以作为2种及以上化疗失败后的治疗选择。此外，继发性高血压可作为阿帕替尼治疗的潜在预后因素。

3.韩国主导的SCLC的第一项伞式研究：生物标志物驱动的AZD1775，AZD2014，AZD2811单药治疗复发性小细胞肺癌的II期伞式研究

研究背景

小细胞肺癌（SCLC）基因组分析的最新进展表明，高比例的SCLC在细胞周期相关基因和RICTOR扩增中具有突变。随着近来细胞周期改变小分子的引入，AZD1775（WEE1抑制剂），AZD2811（极光激酶B抑制剂）和mTOR1/2抑制剂（AZD2014），生物标志物驱动的伞状研究得以在复发的SCLC中进行。

研究方法

这是一项有多个单药治疗组治疗铂类化疗失败的耐药型SCLC以及来自SUKSES-S的预先设计的筛选研究已知的基因组谱（韩国小细胞肺癌伞形研究，NCT02688894）。将MYC家族扩增或CDKN2A和TP53共同改变的患者分配至SUKSES-C（AZD1775组，NCT02593019）; RICTOR扩增者分配至SUKSES-D（AZD2014组，NCT03106155）。否则，将患者随机分配至非生物标志物特异性组，SUKSES-N1（AZD1775组，NCT02593019）或SUKSES-N3（AZD2811组，NCT03366675）。 每个队列都被设计为Simon 2阶段方案。

研究结果

分配至SUKSES-C组(n=7)和SUKSES-N1组(n=24)治疗的患者无客观反应，两组中分别有3例(42.9%)和6例(25.0%)患者病情稳定，中位无进展生存期（mPFS）分别为1.28个月(95% CI:1.18-NA)和1.21个月(95%CI:1.15-2.33)。SUKSES-D组患者（n=4）显示无客观缓解，无稳定疾病，PFS为1.25个月（95%CI:0.98-NA）。SUKSES-N3组（n = 15）显示无客观反应，5例患者疾病稳定（33.3％），PFS为1.61个月（95％CI:1.18-NA）。

对于安全性记录，观察到≥3级的不良事件（AEs）如下：SUKSES-C组和SUKSES-N1组有1例，占3.2%，SUKSES-D组有3例，占75.0％，SUKSES-N3组有9例，占60％。 值得注意的是，在AZD2811组中经常观察到≥3级的中性粒细胞减少症（n=8，占53.3%），包括1例脓毒性休克。

结论

SUKSES是第一个生物标志物驱动的伞状研究，在耐药SCLC患者中预先筛选出最大的基因组谱系列（n = 275）。但是，它不支持AZD1775，AZD2811，AZD2014等现有药物的进一步研究。改变的给药方案或联合方案正在制定之中。

参考文献

[1] 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings: Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients:Results from a phase II single-agent trial.

[2] Efficacy and safety of apatinib in extensive stage small cell lung cancer patients failed from two or more lines of chemotherapy.

[3] 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings: Biomarker driven phase II umbrella trial study of AZD1775, AZD2014,AZD2811 monotherapy in relapsed small cell lung cancer.