2019AACR￨ADMIRAL研究：急性髓细胞性白血病首个FLT3抑制剂吉列替尼的最终临床结局

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2019年美国癌症研究协会(AACR)年会于2019年3月29日—4月3日在美国亚特兰大举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，今年AACR大会主题为“综合性癌症科学•全球影响•个性化患者护理”。今年AACR年会上公布的两项研究较受关注——III期ADMIRAL临床研究的最终结局，以及溶瘤病毒联合放疗用于食管癌患者的初步探索研究，研究详情如下：

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III期ADMIRAL临床研究：吉列替尼明显延长FLT3突变复发性/难治性（R / R）急性髓细胞性白血病（AML）患者的总体生存期

研究背景

吉列替尼（Gilteritinib）是一种有效的、选择性FMS样酪氨酸激酶3(FLT3) 口服抑制剂。基于III期ADMIRAL研究中吉列替尼 vs补救化疗的中期分析结果，吉列替尼成为该类患者中第一个被批准的FLT3抑制剂。本次AACR大会汇报了这项研究的最终临床结局。

研究方法

对诱导化疗不耐受或未经治首次复发的FLT3突变AML（FLT3-ITD和/或FLT3-TKD D835或I836突变）成年患者按2：1比例随机分配接受连续28天的吉列替尼（120mg /日）或补救性化疗：低剂量阿糖胞苷（LoDAC），阿扎胞苷（AZA），米托蒽醌/依托泊苷/阿糖胞苷（MEC），或氟达拉滨/阿糖胞苷/粒细胞集落刺激因子/伊达比星（FLAG-IDA）。排除之前接受FLT3抑制剂的患者。主要终点是总生存期（OS）和完全缓解/伴部分血液学恢复的完全缓解（CR / CRh）。次要终点是无事件生存率（EFS）、完全缓解率、安全性和耐受性。

研究结果

研究共入组371例患者，其中247例患者接受吉列替尼治疗，124例患者接受补救性化疗（MEC，25.7％; FLAG-IDA，36.7％; LoDAC，14.7％; AZA，22.9％）。患者中位年龄为62岁。基线时，分别有88.4％、8.4％、1.9％、1.9％的患者为FLT3-ITD、FLT3-TKD、 FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，还有1.3％的患者不确定。总体上，39.4％的患者是难治性AML，60.6％的患者是复发性AML。吉列替尼组患者的OS（9.3个月）明显优于化疗组（5.6个月）（P = 0.0007），两组患者的1年生存率分别为37.1％和16.7％。吉列替尼组和化疗组的CR/CRh率分别为34.0％和15.3％（P = 0.0001），两组的 CR率分别为21.1％和10.5％（双侧P = 0.0106）。 吉列替尼组和化疗组的中位EFS分别为2.8个月和0.7个月（P = 0.0830）。

所有患者的常见不良事件为发热性中性粒细胞减少症（43.7％），贫血症（43.4％）和发热（38.6％）。与吉列替尼相关的常见3级或以上不良事件是贫血（19.5％），发热性中性粒细胞减少（15.4％），血小板减少症（12.2％）和血小板计数减少（12.2％）。对暴露持续时间进行校正后发现，吉列替尼组（7.1％）每个患者每年的治疗后严重不良事件少于化疗组（9.2％）。

研究结论

在复发性/难治性FLT3突变阳性AML患者中，与化疗组相比，FLT3抑制剂吉列替尼组的OS明显较好、缓解率更高，且具有良好的安全性。以上研究结果改变了补救性化疗作为复发性/难治性 FLT3突变阳性AML的治疗模式，而吉列替尼将成为这类患者的标准治疗。

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不适合标准治疗食管癌患者内镜下瘤内注射溶瘤病毒telomelysin（OBP-301）的I期剂量递增临床研究

研究背景

telomelysin是一种具有溶瘤效力的减毒5型腺病毒，其包含人类端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子以调控病毒复制。Telomelysin可导致多种癌细胞的选择性复制和裂解，I期临床研究已证实OBP-301单药用于晚期实体瘤患者的安全性和生物学活性。临床前研究也证实OBP-301可抑制辐射诱导的DNA双链断裂的修复，而导致其对放射治疗更敏感。为了进一步探究OBP-301联合放射治疗的可行性、疗效和药物动力学，该研究进一步设计了不适合标准治疗（比如老年人）食管癌患者的临床研究。

研究方法

一项关于OBP-301联合放射治疗的开放标签、I期剂量递增研究（UMIN 000010158）入组13例经组织活检证实为不适合标准手术治疗或化疗的患者。研究治疗：在治疗的第1、18、32天进行瘤内注射OBP-301。从第4日开始，同时进行6周以上的放射治疗，共60Gy。通过柔性内窥镜瘤对原发肿瘤进行给药，同时监测患者体内的病毒分布情况和体液中病毒分布情况。主要终点和次要终点分别是剂量限制性毒性和客观缓解率。

研究结果

在13例患者中，7例、3例和3例患者分别接受OBP-301的10e10、10e11和10e12病毒颗粒（vp）治疗。患者包括10例男性患者和3例女性患者，中位年龄为79.7岁。常见1级和2级不良事件包括发烧、食道炎、肺炎、厌食、便秘和胃食管反流。所有患者均出现短暂性、自限性淋巴细胞减少症。分布研究显示，在接受OBP-301治疗的10e11、10e12 vp的6例患者中，有5例患者检测到病毒DNA，但很少在唾液和尿液中检测到。8例患者产生局部完全缓解（CR），所有活检样本均未发现存活的肿瘤细胞，3例产生部分缓解，客观缓解率为84.6％。I期、II / III期的临床缓解率分别为80.0％和66.7％。治疗后病理学检查显示3例部分缓解患者中存在大量CD8 +细胞浸润。

研究结论

内镜下OBP-301注射联合放疗是可行的，尤其为不适合标准治疗的食管癌患者带来较好的临床疗效。

参考文献

1. Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated (FLT3mut+) relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML): Results from the Phase III ADMIRAL trial. Abstract CT184

2. Phase I dose-escalation study of endoscopiintratumoral injection of OBP-301 (telomelysin) with radiotherapy in esophageal cancer patients unfit for standard treatments. Abstract CT185

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