肝素疗法少见并发症只知道HIT？HIH你也应该了解

作者：黄磊 宁波市杭州湾医院心内科

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肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在肝素类药物治疗过程中出现的一种少见并发症，随着病例报道增多以及专家共识发表，HIT已逐渐被大家熟知。然而，对于肝素类药物引起的另外一种少见并发症——肝素诱导的高钾血症（HIH），大家的了解可能就没那么多了。我们先来看两个病例。

病例一

一名68岁的老年白人男性，因不稳定型心绞痛行冠状动脉血运重建治疗收住入院。既往有2型糖尿病（口服降糖药物治疗）、肾功能不全（基线肌酐150 μmol/L，eGFR 40mL/min/1.73m²）及高胆固醇血症病史。冠脉造影显示前降支单支冠脉血管病变，左心室功能正常。

患者决定行体外循环下冠状动脉搭桥术治疗，术前血钾4.2 mmol/L、尿素8 μmol/L、肌酐156 μmol/L。

患者麻醉后，首先推注200 IU/kg的肝素，然后再推注50 IU/kg的肝素，维持活化的凝血时间在450秒以上，从而使全身肝素化。

建立体外循环后，阻断升主动脉，解剖分离左乳内动脉并与左前降支吻合。术中血气分析测得血清钾为6.8 mmol/L。

术后转至ICU病房时，常规复查发现血钾为6.2 mmol/L，肾功能（肌酐160 μmol/L，eGFR 37 mL/min/1.73m²)及其他指标均无明显变化，也无少尿的情况发生。排除术后出血后由ICU医师进行标准的复苏管理。同时，每小时的血气分析显示血钾逐渐下降。患者慢慢脱离呼吸机，并在8小时后拔管，拔管时为血气分析显示血钾为3.8 mmol/L。在拔管24小时后从ICU转至普通病房。

尽管患者出现了高血钾，但未观察到心电图异常变化。为进行高钾血症的鉴别，术后计算了经肾小管尿钾浓度梯度 (TTKG)为2.4（当高钾血症患者的TTKG＜5.0 时，强烈提示存在低醛固酮血症），同时测定醛固酮水平为45 pmol/L(正常值：110~860 pmol/L) ，符合低醛固酮血症的诊断。48小时后复测TTKG值为5.2，提示盐皮质激素活性有所恢复。

病例二

一位85岁女性2型糖尿病患者，病程长达32年，有周围神经病变、糖尿病足并发症。患者因左下肢广泛坏疽和溃疡、右脚溃疡，于血管外科住院治疗。

入院化验结果显示电解质及肾功能正常：Na 136 mmol/L，K 4.5 mmol/L，尿素3.2 mmol/L，肌酐82 μmol/L。入院后予青霉素类抗生素预防感染及普通肝素（5000 IU，iH，q12h ）抗凝治疗。应用肝素后发现血钾升高至6.1 mmol/L，肾功能（肌酐98 μmol/L，尿素3.2 mmol/L)指标均无明显变化，给予葡萄糖+胰岛素降钾治疗。

在应用肝素第四天后，血钾仍然增高，肾素21.5 mu/L (5-47 mu/L)，醛固酮2.7 ng/L (10-160 ng/L)，考虑HIH，遂停用肝素。停用肝素后第四天，血钾降至正常（表1）。

表1 普通肝素使用前后，血钾的变化情况

随后，在等待行股动脉-胫前动脉旁路术期间，患者出现胸痛、呼吸急促，考虑肺栓塞不能排除，遂给予低分子量肝素重新抗凝。在低分子量肝素使用后，患者再次出现高钾血症。同时完善胸部CT检查，结果提示未见肺栓塞征象，遂停用低分子肝素。低分子肝素停用后，血钾降至正常（表2）。此后，患者术后及术后随访过程中再未见血钾升高，醛固酮水平也恢复至正常。

表2 低分子肝素使用前后，血钾的变化情况

何为肝素诱导的高钾血症？

肝素诱导的高钾血症（HIH）指使用肝素或肝素类制剂后出现的血钾升高，甚至危及生命的高钾血症，是一种相对少见的不良反应，约占接受肝素治疗患者的7%-8%。HIH的发生与肝素所用剂量无关，也与给药方式无关。使用肝素后，血钾浓度平均升高0.2-1.7 mmol/L，多发生在接触肝素后1-3天。通常，停用肝素后，24 小时内血钾水平可恢复正常。

HIH的确切机制仍存争议，其发生机制主要有：

①肾上腺出血导致肾上腺机能不全；

②肾上腺球状带的微观改变、超微结构异常，甚至萎缩，使血管紧张素II受体（AT2）的数量和亲和力下降，导致醛固酮的合成相对不足；

③抑制醛固酮合成酶家族中的18-羟化酶，致使醛固酮的合成减少。

图1 肝素抑制醛固酮的生成

目前，普遍用第三条机制来解释HIH的发生，但是任何单一机制都不能解释全部现象，如醛固酮抑制作用与肝素剂量相关，肝素使用后即刻对醛固酮产生抑制作用，最大拮抗作用发生在接受肝素治疗后4-6天。而且，临床上可见任何剂量肝素应用的早期就会引起高钾血症。因此，肝素引起高钾血症可能与多种机制有关。

HIH的治疗方案是什么？

大部分患者使用肝素后未见血钾升高，这与机体的肾素-血管紧张素-醛固酮轴反馈调节有关，可以通过增加肾素合成来补偿肝素诱导醛固酮减少，从而维持正常的血钾。然而，糖尿病、肾功能不全、代谢性酸中毒、老龄患者，以及服用可引起血钾升高的药物（β受体阻滞剂、ACEI/ARB、NSAID、保钾利尿剂等）的患者，更容易发生HIH。

发生HIH后，一般情况下，停用肝素血钾水平即可恢复正常。低分子肝素对醛固酮的抑制作用较弱，可作为普通肝素的替代方案，但是同样也要警惕由低分子肝素诱导的高钾血症。当血钾水平较高或恢复时间较慢时，可按高钾血症常规治疗方案进行处理，必要时可行透析治疗。

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