谢青教授：药物性肝衰竭临床诊治中需要关注这些问题

全球关于药物性肝损伤（DILI）的流行数据非常有限，大部分数据来自于制药公司数据库中的回顾性研究，而且主要描述引起肝损伤最常见的药物和其临床特点。

最近几年来，随着临床医生对DILI的关注，部分国家已经开始建立DILI的登记注册网站，比如美国药物性肝损伤网（DILIN）及中国药物性肝损伤专业网站HEPATOX等，可以更多地收集DILI病例以了解其发病率和临床特点等，为DILI流行病学研究提供丰富的数据。

图1：中国药物性肝损伤的流行病学数据

引起肝损伤的任何原因都可导致肝衰竭：

➤ 导致急性肝衰竭的原因众多，但各国其原因有所不同；

➤ 英国、美国：对乙酰氨基酚（APAP）相关的急性肝衰竭几乎占他们国家所有急性肝衰竭的50%；

➤ 继对乙酰氨基酚相关的急性肝衰竭，药物引起的肝损伤是最主要的原因（大部分都是特异质性DILI）；

➤ 中国：病毒相关急性肝衰竭是主要原因，尤其是HBV感染，但抗结核药、APAP、抗风湿药、中药、抗菌药物等引起的急性肝衰竭正成为急性肝衰竭常见的病因，应引起高度重视。

DILI发生的危险因素（见图2）：由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见。

图2

DILI诊断流程图（见图3）：排他性诊断、RUCAM量表、必要时肝活检

图3

急性肝衰竭（ALF）是临床上最为严重的一种表现，也是药物相关死亡的首要原因。药物性肝衰竭的临床特点与非药物性肝衰竭有所不同，包括发生肝性脑病时间、起病急缓等。

对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭（APAP-ALF）与Idiosyncratic药物相关肝损伤的临床表现有所不同。

APAP-ALF的特殊临床表现：

➤ 超急性：4.5天（0~30天）、容易出现肝性脑病、易出现脑水肿导致脑疝和脑干压迫导致致命；

➤ 极高转氨酶（＞3500）和低胆红素（＜5）是APAP的独特表现，甚至ALT＞10000。

Idiosyncratic药物相关肝损伤临床表现：

➤ 处方药或CAM都被认为Idiosyncratic药物；

➤ 发病不可预测、严重程度各异、起病时间也不同，从几天到一年；

➤ 与剂量、给药途径、疗程没有直接关系，往往有强力的遗传背景；

➤ 抗生素、抗惊厥药、非类固醇抗炎药物是最常见药物，异烟肼占首位；

➤ 尽管起病相对缓慢，可以允许有时间肝移植，但自发恢复有限，无移植生存率27%；

➤ 出现黄疸、凝血异常可以伴或不伴意识改变；

➤ 转氨酶中度升高，但INR和胆红素升高持续10~14天，往往提示预后不良；

➤ 可以出现腹水、感染和肾功能不全；

➤ 死亡原因大多是全身感染或脑水肿。

图4：各种原因引起急性肝衰竭的临床特点（N=2000）

药物性肝衰竭（DILI-ALF）的自然预后随药物不同而不同，决定其临床结局的两个关键因素是引起ALF的药物种类和入院时的肝性脑病程度。

图5：ALF患者的处理流程

目前评估预后的评分系统：

➤ MELD评分、SOFA、APACHE II 和KCH评分；

➤ SOFA评分被认为是最好的APAP DILI-ALF预后评分；

➤ M-30，M-65可以改善这些预后评分系统的预测效能。

HLA分型具有潜在的临床应用价值（图6）：

➤ 排除由于特异性药物导致的DILI：阴性预测值非常高；

➤ 支持由于特异性药物导致的DILI

➤ 用于与AIH的鉴别：AIH风险随着DRB1*1501下降，随着DRB1*0301 & *0401而增加（DRB1*03 & *04 是国际AIH小组评分系统中的一部分）

图6

激素和肝移植的应用（中国DILI指南的推荐意见）：

➤ 糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应症；

➤ 宜用于超敏或自身免疫征象明显、停用可疑药物后病情仍有进展恶化者。应权衡利弊和充分告知；

➤ 有研究报道：131例DILI-ALF，26例接受激素治疗，105例未接受激素，存活率两组间无明显差异（50%：62%）；

➤ 对有出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿肝硬化等重症患者，可考虑肝移植。