“刹车”技术哪家强？聊一聊口服抗凝药的解药们

作者：费金韬, 郑博 北京大学第一医院

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导语：长期口服抗凝已经是越来越多患者不得已的选择。我国房颤患病率接近1%，而AHA最近发布的美国心血管病报告2019显示，美国有270-610万房颤患者、约100万静脉血栓栓塞症患者，以及大量机械瓣携带者，其中很大一部分患者需要抗凝治疗。

长期口服抗凝最大的安全隐患便是出血，从华法林到新型口服抗凝药（NOAC）莫不如此。就像汽车的刹车，抗凝也需要跑得起、刹得住才行。时隔3年，近日NEJM登出Andexanet α逆转Xa因子拮抗剂的ANNEXA-4研究完整报告，我们正好一起来看看口服抗凝逆转的手段。

华法林

华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K依赖的凝血因子（主要是II、VII、IX、X）在肝内的合成而起到抗凝作用，因此，尽管口服4小时血药浓度达峰，但起效主要看旧凝血因子耗竭速度（2-3天开始，5-7天达峰），失效需要等新凝血因子合成（2-5天）。

等待失效实在太慢，目前逆转华法林主要有两种方法：直接补充凝血因子（凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆）或补充维生素K。

1. 凝血酶原复合物

凝血酶原复合物（prothrombinase complex concentrate, PCC）是从人血浆中提取，含有4种凝血因子的混合制剂，这4种凝血因子就是维生素K依赖的II、VII、IX、X，因此用于逆转华法林非常恰当，国内也可以比较方便得到。除了4种凝血因子的PCC外还，有3种凝血因子的PCC（少了最难保存的VII），逆转效果不佳，在可获得4种凝血因子PCC时不推荐使用。由于4种凝血因子里VII因子的半衰期仅有6小时，因此PCC失效也快，如果需长时间逆转，还需要合用维生素K。

PCC使用剂量在不同指南中略有差异，比如2012年英国血液协会推荐的是25-50 IU/kg，2014年加拿大的PCC应用建议则根据INR及体重共同调整用量。

表1  2014加拿大NAC建议的PCC用量

PCC的副作用主要为血栓形成，但可能与患者本身的血栓倾向关系更大（房颤等抗凝适应证+创伤等造成的高凝状态）。2017年一项纳入18项队列研究、1项RCT的荟萃分析认为，使用PCC后的血栓事件风险平均2.5%（范围0%-18%）；而下文提到的2项RCT研究中，PCC组的血栓事件风险为7%-8%。部分PCC产品中含有肝素，不能用于肝素诱导血小板减少症（HIT）的患者。

2. 新鲜冰冻血浆

在PCC无法获得时，可以用新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma, FFP）替代。理论上FFP含有各种凝血因子，但FFP仅可作为PCC无法获得时的替代品使用，因为FFP逆转华法林的效果远逊于PCC，同时会造成更大的容量负荷。另外，FFP需要匹配血型，不如PCC泛用。

2013年纳入202名华法林使用期间大出血患者的研究发现，输注30 min时INR＜1.3的比例PCC远高于FFP（62% vs. 10%），PCC出现容量过载的比例更低（5% vs. 13%）。2015年纳入168名华法林使用期间需紧急手术患者的研究得出类似结论，30 min时INR＜1.3的比例PCC远高于FFP（55% vs. 10%），PCC容量过载比例更低（3% vs. 13%），同时发现45天内的死亡PCC也明显少于FFP（3% vs. 9%）。

FFP的剂量在不同指南中大同小异，基本在10-15 mL/kg之间。例如，患者体重为70kg，FFP用量为700-1000 mL，对于心功能较差的患者确实可能带来麻烦。

除了容量负荷增加外，FFP的不良反应与其他血制品相同，如过敏、输血相关急性肺损伤（TRALI）、输血感染等。

3. 维生素K

维生素K起效比前两者慢得多，需要等待新的凝血因子合成。半衰期最短的VII因子合成也最快，仅需约6小时；而半衰期较长的II、IX、X因子则需要大约25-50小时。不过好在INR受VII因子活性的影响最大，因此在静脉应用维生素K大约6小时后INR可恢复。虽然比PCC矫正INR仅需数十分钟还是慢了不少，但逆转效果更持久。

与PCC或FFP仅能静脉输注不同，维生素K有多种使用途径。但是，肌肉注射应该尽量避免，因为抗凝患者出现肌肉血肿的风险较高；皮下注射也应尽量避免，因为起效较慢。有荟萃分析认为，口服与静脉应用维生素K在24小时内达到目标INR的比例相似（82% vs. 77%），但静脉仍比口服稍快（逆转时间6小时 vs. 12小时），在紧急情况下可以优选静脉。

对于存在明显出血的患者，可以静脉使用维生素K 5-10 mg，需注意缓慢输注以降低过敏风险（严重者可以在使用后迅速心跳呼吸骤停）。此后，可以监测患者INR，并决定是否重复使用。

对于单纯INR升高但没有明显出血的患者（尤其是INR＜10的患者），停用华法林并口服维生素K 2.5-5 mg足矣，尽量不要用到＞10 mg的维生素K，否则可能会大大延长INR不能达标的时间。单纯INR升高一般不需要用到PCC或FFP，也不需要静脉使用维生素K，毕竟存在血栓及过敏等风险。

NOAC

针对单个II或X因子的NOAC很可能是未来口服抗凝的主流。NOAC有三种特性在处理出血时需要注意：

①NOAC起效很快，抗凝效应达峰时间在口服后1-3小时，因此对于出血的患者必须要关注NOAC的末次服用时间。

②NOAC的抗凝半衰期仅为华法林的1/4-1/3，基本上均在10-20小时，因此失效也较快，很多情况下仅需停药而不需要逆转。

③NOAC代谢受肾功能影响不一，阿哌沙班约25%、艾多沙班约50%、利伐沙班约33%、达比加群则高达80%经肾代谢，大出血导致的低灌注对肾功能的影响需要考虑在内。达比加群是NOAC里唯一能够通过透析清除的药物。

1. NOAC的监测指标

尽管NOAC一般情况下不需要监测，但如果出现出血还是需要了解抗凝情况。

使用达比加群的患者可以监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）与凝血酶时间（TT），但aPTT受达比加群的影响程度还会受到试剂的影响，不能定量说明抗凝程度，如果大出血的同时aPTT明显延长可能需要逆转，但aPTT正常并不能说明达比加群抗凝效果消失。TT同样仅定性描述而不能量化，但TT受达比加群的影响非常大，如果患者的TT在正常范围基本提示达比加群已无抗凝效果，无需逆转。如要准确掌握达比加群抗凝情况，需要测定不常用的稀释凝血酶时间（dTT）与蛇静脉酶凝血时间（ECT），但大部分医院不具备条件。此外，血栓弹力图也有预测达比加群抗凝效果的潜力。

Xa因子拮抗剂对凝血酶原时间（PT）的影响比aPTT更大，但对PT的影响同样受试剂影响，无法定量描述。相比其他几种，利伐沙班与PT存在较好相关性，因此可以使用PT观察利伐沙班抗凝效果。使用Xa因子拮抗剂患者最好的监测方法是测定抗Xa因子活性，可以量化抗凝效果。血栓弹力图对Xa因子拮抗剂抗凝效果监测可能不如在达比加群中准确。

2. NOAC的非特异性逆转

发生严重出血时，首先应该停用NOAC。如果患者最后一次口服NOAC时间在2-4小时内，可以口服活性炭甚至洗胃，以减少NOAC吸收。由于达比加群可以通过透析去除，理论上可以通过透析来降低达比加群浓度。

如果距离患者末次NOAC时间＞24小时，基本不需要逆转，除非患者肾功能严重损害。在没有特异性逆转剂的情况下，可以使用PCC来逆转抗凝，但相关研究不像在逆转华法林中那么充分，目前PCC逆转NOAC证据很少，可以参考华法林中的用法，比如25-50 IU/kg。

3. 依达赛珠单抗

达比加群的特异性逆转剂为依达赛珠单抗（idarucizumab），去年已在我国批准上市。依达赛珠单抗与达比加群的结合力是达比加群与凝血酶结合力的350倍，可以迅速改善凝血功能。

2017年发表在NEJM上的RE-VERSE AD研究证明了依达赛珠单抗的有效性与安全性。该研究共纳入503名使用达比加群的患者，其中301名为大出血（A组），202名为需要8小时内紧急手术（B组）。A组患者45.5%为消化道出血，32.6%为颅内出血，25.9%的患者为创伤出血。B组患者从开始输注依达赛珠单抗到手术平均时间为1.6小时。所有患者均接受共计5 g的依达赛珠单抗静脉推注（分两次，间隔＜15 min），如果复发或持续出血、存在达比加群残留客观证据、需要进行第二次手术且怀疑残留抗凝，可以给予第二次5 g依达赛珠单抗。

在两次使用的间期（＜15 min），达比加群残留的“金标准”dTT就已经迅速恢复正常，并且在大多数患者中逆转可以持续至24小时，未结合达比加群、aPTT的结果与dTT类似。

图1  RE-VERSE AD研究中的凝血结果

两组中各有4名患者重复了5 g依达赛珠单抗，A组中重复使用的适应证均为反复出血，B组中3位为术后出血，1位为接受二次手术。

临床终点中，A组98例颅内出血患者无法评估出血停止时间，剩余203名患者中能评估出血时间的患者在24小时内均确认出血停止（中位止血时间2.5小时）。B组93.4%的患者判定为为术中凝血正常，5.1%轻度异常，1.5%中度异常，未发现严重凝血异常。30天时A组与B组的死亡率分别为13.5%与12.6%。

刚刚发布的2019年AHA房颤指南与2018年中国房颤共识均推荐依达赛珠单抗在达比加群抗凝期间的严重出血或紧急手术时使用，可以参照RE-VERSE AD研究中的5 g（分2次，间隔＜15 min）静脉使用，必要时重复。

4. Andexanet α

Xa因子拮抗剂的特异逆转剂为Andexanet α，是无活性的重组Xa因子，与沙班类的结合力类似于真正的Xa因子，同时可以与组织因子通路抑制剂（TFPI）结合，共同达到削弱抗凝的效果。2018年5月4日Andexanet α通过美国FDA批准，目前尚未通过中国CFDA批准。Andexanet α除了逆转NOAC外，也可以逆转低分子肝素。

2019年2月完整发表在NEJM上的ANNEXA-4研究共纳入352名使用Xa因子拮抗剂＜18小时内大出血的患者，64%为颅内出血，26%为消化道出血。对于使用阿哌沙班、利伐沙班（＞7小时）的患者，给予400 mg的bolus（15分钟）+480 mg持续输注（2小时），对于使用依诺肝素、艾多沙班、利伐沙班（≤7小时）的患者，给予800 mg的bolus（30分钟）+960 mg持续输注（2小时）。

在结束bolus时，即可以看到抗Xa因子活性在沙班类中降低了92%，在依诺肝素中降低了75%，与完全结束2小时的输注时基本相同。在4、8、12小时时，阿哌沙班组的中位抗Xa活性较基线分别降低32%、34%、38%，利伐沙班组的中位抗Xa活性较基线分别降低42%、48%、62%。

图2  ANNEXA-4研究中的抗Xa因子活性

临床终点中，82%的患者在12小时被评价为止血良好，消化道出血患者中为85%，颅内出血患者中为80%。14%的患者在30天内死亡。

在2019年AHA房颤指南中，新加入了Andexanet α作为利伐沙班或阿哌沙班使用期间大出血逆转的IIa类推荐。

然而，Andexanet α还存在一个问题，那是价格过于昂贵。在美国，100 mg价格为$3300，按照上面的剂量推算，逆转一次价格在$29700-59400，而依达赛珠单抗逆转一次的价格仅约$4452，相差近10倍，不知道将来在国内的价格会差多少。

5. Ciraparantag

除了上述两种逆转剂外，还有号称能逆转所有NOAC与肝素的Ciraparantag。在健康志愿者的研究中，Ciraparantag可以逆转艾多沙班与依诺肝素，但还需要更多的研究支持其应用。

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